Le traitement du diabète en équipe?

Dr Hélène Long, endocrinologue
Patrick Levasseur, pharmacien
Centre Régional Diabète de Laval

Objectifs de la présentation
  1. Assumer son rôle de md ou pharmacien ds amélioration de la fidélité du patient diabétique à sa thérapie
  2. Bénéficier de l’expertise du pharmacien ds la surveillance des interactions mdc et contre-indications potentielles
  3. Participer à l’interdisciplinarité ds la gestion globale du diabète et de ses complications
Diabète : buts du traitement
Diabète de type 2 : anomalies métaboliques

Haffner SM, et al. Diabetes Care, 1999; 22:562

Monsieur D.M.

Examen physique :

 * TA reprise die lors du stage 3 jours centre DB par nursing < 130/80

D.M. : Évaluation alimentaire
Diabète type 2 :  style de vie (CDA 2003)
Laboratoires Disponibles
Fév 03
Déc 03
Fév 04
Mars 04
Glyc. Vein. (mmol/L)

12.2

14.0
A1c (%)
7.7
7.9

11.1
Hémoglobine (g/L)
138


115
Créatinine (mmol/L)
115
137
180
235
Microalbuminurie (mg/mmoL/créat)
468,5
252,1

57,4
Cholestérol total



4.2
C-HDL



0.72
Triglycérides



5.34
Atteinte rénale en fonction de l’albuminurie
Catégories
Ratio (alb/créat u)
(mg/mmol creat)
Normal
< 2,0
< 2,8
Micro albuminurie
2,0 –20
2,8-28
Macro albuminurie
> 20
> 28
Cas clinique : diagnostics post évaluation
Cibles glycémiques (ACD 2003)
A1c
(%)
Glycémies (mmol/L)
à jeun
2 hres PC
Objectif de traitement
7,0
4,0-7,0
5,0-10,0
Normale (objectif de tx si sécuritaire)
6,0
4,0-6,0
5,0-8,0

Pour atteindre une A1c 7,0%, les patients doivent viser les objectifs  de glycémie à jeun, préprandiale et postprandiale.

UKPDS : Lien entre le contrôle glycémique et les complications

UKPDS-35 : BMJ 2000, 321;405-12.

Traitement de l’HTA : UKPDS : Blood Pressure Control Study

Chez 1148 diabétiques de type 2 un contrôle “étroit” de la T.A. (144/82 mmHg) a mené à une réduction du risque

Tout “endpoint” relié au diabète 
24%
p=0.0046

Mortalité reliée au diabète
32%
p =0.0019

AVC
44%
p=0.013

Attientes microvascualires
37%
p=0.0092


Insufficance cardiaque  


56%

p=0.0043

Progression de rétinopathie

34%
p=0.0038


Détérioration de la vision

47%

p=0.0036
Rôles du pharmacien au centre diabète
  1. Établir la liste des médicaments
  2. Vérifier la fidélité et l’horaire des Rx
  3. Examiner interactions Rx potentielles
  4. Vérifier lecteur de glycémie (fiabilité, technique, modèle adapté?)
  5. Si insuline enseigner les courbes d’action et principes d’auto-ajustement
Histoire médicamenteuse (le 21/03)
Analyse de la pharmacothérapie
Évaluation de la fonction rénale

Clairance à la créatinine :

Normal = > 90 ml/min ou > 1,5 ml/sec

Clairance créat. =
(140 - 60 ) x  119 kg
 = 49 ml/min
235 mmol/L
Patient obèse : surestimation probable de la fonction rénale
Une estimation de la fonction rénale d’environ 30 ml/min est plus réaliste (avec poids ajusté)
Ajustements des médicaments en insuffisance rénale
La gestion des interactions médicamenteuses
Médicaments pouvant affecter la glycémie

possible de la glycémie :

possible de la glycémie :
  • Anti-psychotiques
  •  -bloquants (non -sélectifs)
  • Calcitonine
  • Bloqueurs des canaux calciques
  • Corticostéroïdes
  • Cyclosporine
  • Diurétiques (thiazidiques à fortes doses)
  • Acide nicotinique (niacine)
  • Phénytoïne
  • Hormones thyroïdiennes
  • Stéroïdes anabolisants
  • I.E.C.A. 
  • Éthanol (alcool)
  • Quinine/quinidine
  • Salicylates hautes doses (ex. Aspirinemd)
  • Sulfamidés (ex. Septramd)
Quelle modification de la thérapie effectueriez-vous ?
  1. glyburide 10 mg bid
  2. glyburide pour glimépéride (Amaryl®) ou répaglinide (GlucoNorm®), car plus sécuritaires en I.R.C.
  3. metformine à 850 mg tid
  4. Ajouter une thiazolidinedione
  5. Débuter l’insuline
Traitement de l’hyperglycémie chez les diabétiques de type 2

Optimiser le contrôle glycémique en 6-12 mois

Problème no 1 : Améliorer le contrôle glycémique
 
d’HbA1c par les Anti-diabétiques oraux

Classe

Diminution projetée de l’A1c en monothérapie

Inhibiteur de l’alphaglucosidase

0,5 – 0,8

Biguanide

1,0 – 1,5

Insuline

Variable selon poso

Insulinosécréteurs

1,0 – 1,5
0,5 pour le natéglinide

Insulinosensibilisateurs (TZD)

1,0 – 1,5

Association de rosiglitazone et de metformine

1,0 – 1,5

Agent antiobésité (orlistat)

0,5

Une association à doses intermédiaires est plus efficace et mieux tolérée

Problème no 2 : présence d’I.R.
SFN -Accumulation possible
- risque hypoglycémie		 gliclazide & gliméride prob. + sécuritaires
Méglitinides Accumulation possible, mais courte ½ vie Choix possible, mais efficacité ? vs SFN
Metformine Risque A. Lactique C.I. si :
Cl. cr > 30 ml/min ou
 Créat 136 mmol/L
ou 124 mmol/L
Acarbose métabolite s’accumulant en I.R. Réduction modeste des glycémies
TZD Pas d’accumulation, Oedème
Anémie dilutionnelle
La Metformine
Associations thérapeutiques : les « trithérapies »
Thiazolidinediones (TZD)

Contre-Indications :

 Insuline chez le diabétique de type 2
Les effets secondaires de l’insuline

Hypoglycémies

Gain de poids

Comment débute-t’on l’insuline chez ce patient ?
  1. Insuline NPH au coucher  + conserver ADO
  2.  Split-Mixed (e.g. pré-mélange AM + souper) + cesser ADO
  3. Régime d’insuline Basale/Prandiale (insuline NPH HS + insuline ultra rapide avant les repas) + cesser ADO
  4. Pompe à insuline + cesser ADO
Principes de l’insuline chez diabétique type 2
Régimes d ’insuline
Les formulations d’insulines
Action
Début
Pic
Durée
Très rapide
Novorapid MD ( aspart)
Humalog MD (lispro)
5 à 15 min
1 à 2 h
3 à 4 h
Rapide
Novolin MD ge Toronto
Humulin MD R
30 à 60 min
2 à 4 h
6 à 8 h
Intermédiaire
Novolin MD ge NPH
Humulin MD N et L
1 à 3 h
6 à 10 h
10 à 18 h
Prolongée
Humulin MD U
4 à 6 h
8 à 24 h
24 à 36 h
Lantus MD (glargine)
2 à 4 h
aucun
18 à 26 h
Analogues à action très rapide vs régulière

Humalog® et NovoRapid®: 

 L’insuline au coucher :

Avantages : Désavantages :
Simple et acceptable
•Efficace
•Doses d’insuline
Perte d’efficacité à long terme
•Pic d’action des insulines exogènes
•Durée d’action < 24 hres avec NPH die
•Grandes variabilités inter- et intra- individuelles (insulines lentes)
Association ADO + insuline
« Split-Mixed » :

 ajuster la dose au moins aux 2 à 4 jours

Amorce de l’insuline et DB type 2
Insulinothérapie intensive :

ajuster la dose au moins aux 2 à 4 jours
L'insulinothérapie intensive
Mr.D.M. : Calcul de la dose initiale d’insuline
Interventions au centre du diabète
  1. Cesser diabeta (re inefficace)
  2. Cesser glucophage ( re IRC)
  3. Amorce d’insulinothérapie intensive de type «  basal-prandial »:
    1. 0,7 U/kg/die initiale 1,0 U/kg/die J#3
    2. Insulinorésistance +++
    3. Glycémies 30 15 mmol/L au départ
  4. Digoxinémie demandée
Mythes concernant l’insuline
D.M. évolution clinique
Revu le 5 mai 2004 CRDL
D.M. traitement
  1. NPH HS de 4 U q 2-3 jours ad < 10 mmol/L AM
  2. Demande faite à ses Assurances pour pompe à insuline
Pompe à insuline:

D.M. évolution clinique
Revu au CRDL le 10 sept 2004
Rôle de l’équipe multidisciplinaire
Protection vasculaire chez le diabétique : stratégies
Contrôle de la tension artérielle  C(ACD 2003)
Contrôle de la TA  (ACD 2003)
      1. IECA
      2. ARA
      3. BB cardioselectif
      4. Diurétique thiazidique *
      5. BCC longue action
Traitement de l’albuminurie pour protection rénale (même si f HTA)
Traitement de dyslipidémie
RISQUE
LDL
C-TOTAL/HDL
ÉLEVÉ:
La plupart des diabétiques de type 2
< 2.5
ET
< 4.0
MODÉRÉ:
Jeune âge, courte durée, pas de complications et autres risque vasculaire.
< 3.5
ET
< 5.0
Niveau optimal: TG < 1.5 mmol/L. et apo-B < 0.9 g/L (1,05 g/L si risque modéré.)
Traitement de dyslipidémie

Augmentation de pravastatine déjà effectuée suite au dernier labo

Calendrier de surveillance
CAS # 2 : Mr A.L.
Carnet de glycémie
Am
Midi
Sou
Hs
11 avril
9,3


15,9
12 avril
10,1



13 avril
8,6



14 avril
4,5



15 avril
5,1



16 avril
3.9



Que faites-vous ?
  1. metformine 850 mg bid
  2. glyburide 10 bid 
  3. Aucun changement pour le moment et lui demander de faire des glycémies 2 h p.c.
  4. Cesser glyburide et metfomine 850 mg tid
Causes d’erreurs à surveiller

Quelques exemples de cause d’erreur :

La précision du résultat est tributaire de l’instrument ET de l’utilisateur !!!?

Comment vérifier le lecteur ?
Produits Naturels (PN) : Notions Générales
Glucosamine
Quelques produits naturels hypoglycémiants
Efficacité possible Efficacité anecdotique ou controversée :
  • Coccinia indica
  • Ginseng américain
  • Momordica charantia
  • Nopal
  • Carnitine
  • Gymnema sylvestre
  • Aloe vera
  • Vanadium
  • Ail
  • Chrome (probablement si carence)
  • Magnésium (probablement si carence)
  • Vitamine C et E
  • Trigonella foenum graecum (fenugrec)

Réf : Diabetes Care, 26:1277-94, 2003

Retour au cas
Quelle conduite adopteriez vous ?
  1. metformine à 850 mg tid
  2. Ajouter glyburide 2,5 mg BID
  3. Ajouter acarbose 100 mg tid
  4. ajouter repaglinide 0,5 à 1 mg tid (afin de cibler les hyperglycémies post-prandiales)
  5. Ajouter pioglitazone 15 mg die
Les méglitinides
Méglitinides : pharmacologie
Méglitinides
Durée d’Action
Élimination
Posologie
Natéglinide
(Starlix MD)
2 h
Hépatique

CYP 3A4 et CYP 2C9
60 à 120 mg
immédiatement avant
chaque repas
Max : 540 mg/jour
Repaglinide
(GlucoNorm MD)
< 4 à 6 h
Hépatique

CYP 3A4
0,5 à 4 mg
immédiatement avant
chaque repas
Max : 16 mg/jour
Médicaments d’exception RAMQ (juin 2004)
Quand référer au centre du diabète ?
  1. Diabète de novo (pour enseignement initial si disponible)
  2. Problème de compliance au traitement
  3. Diabète non contrôlé et/ou échec ADO
  4. Diabète multicompliqué et/ou comorbidités +++
  5. diabétique envisageant grossesse
Références utiles
Références utiles sur le web
Tableaux et annexes

Traitement pharmacologique du diabète de Type 2

Ajouter un anti-diabétique oral si:

Objectifs non atteints @ diète & exercice après 2-3 mois
Ou
DB de novo avecHbA1c    9%

A1c
& IMC
 Agent suggéré au départ
< 9%
IMC 25
 Glucophage seul ou en association
IMC < 25
 1 ou 2 agents de classes différentes
9%
--
 2 agents de classes différentes ou insuline basale et/ou préprandiale
Les anti-diabétiques oraux : classification
Hypoglycémiants
(sécrétagogues)		 Non-hypoglycémiants
(anti-hyperglycémiants)
  • Sulfonylurées
  • Méglitinides
  • Metformin (glucophage)
  • Acarbose (prandase)
  • Thiazolidinediones (TZD)
Sites d’action des antihyperglycémiants oraux
PRODUCTION
DE GLUCOSE
Biguanides
Thiazolidinédiones

CAPTATION PÉRIPHÉRIQUE ET
UTILISATION DU GLUCOSE
Thiazolidinédiones
Biguanides
INSULINOSÉCRÉTION
Sulfonylurées, méglitinides

REMPLACEMENT DE L’INSULINE

Insuline

ABSORPTION DU GLUCOSE
Inhibiteurs de l’alpha-glucosidase

DeFronzo. Ann Intern Med 1999; 131: 281

Pharmacologie des antidiabétiques
Début d’action
Durée d’action
Intervalle d’ajustement
Sulfonylurées
60 min
16-24 h
1 semaine
Méglitinides
(GlucoNorm MD, Starlix MD)
30 min
< 4 h
Metformine
(Glucophage MD)
< 6 h
< 24 h
1-2 semaines
Thiazolidinediones
(Actos MD, Avandia MD)
2 sem
8 sem
8 semaines
Acarbose
(PrandaseMD)
1 à 2 h
< 6 h
4-8 semaines
Les insulinosécréteurs (SFN) avantages/désavantages

Avantages

  • Rapidité d’action (30 à 60 min)
  • significative des glycémies
  • Faible coût
  • complications microvasculaires ( 25 %)
    avec glyburide (UKPDS)
  • 1 à 2 prises par jour (avec nourriture)
  • Agents de référence

Désavantages

  • Hyperinsulinémie
  • Risque d’hypoglycémie
  • Prise de poids (2 à 5 kg)
  • Perte d’efficacité à long terme démontrée
    (résistance annuelle     5 à 10 %)
  • Accumulation possible en insuffisance rénale
Les sulfonylurées : pharmacologie
Sulfonylurées
Durée d’Action
Élim.
Posologie
Glyburide
(Diabeta MD )
18-24 h
Rénale &
Biliaire
1,25 à 20 mg/jour
(en 1 à 2 prises)
Gliclazide
(Diamicron MD &
Diamicron MR MD)
18-24 h

MR : 24 h
Rénale
(Inactif)
40 à 320 mg/jr
(en 2 prises)

MR : 30-120 mg/jr (1 prise)
Glimépiride
(Amaryl MD)
24 h
Rénale &
Fécès
1 à 8 mg/jour
(en 1 prise)
Les sulfonylurées : Coût et Assurance
Coût
Couverture RAMQ
Glyburide
(DiabetaMD)
0,04$/co 2,5 mg
0,07 $/ co 5 mg
Oui
Gliclazid
(Diamicron MD)
0,28 $/ co 80 mg
Exception
Gliclazide MR
(Diamicron MR MD)
0,37 $ / co 30 mg
Exception
Glimépiride
(Amaryl MD)
0,70 $/ co
(1-2 et 4 mg)
Exception
Méglitinides : avantages/désavantages
Avantages Désavantages
  • Courte durée d’action
  • risque d’hypoglycémie (vs SFN)
  • Début d’action rapide
  • Gain de poids potentiellement moindre
  • Moins d’hyperinsulinémie qu’avec SFN
  • Retarderaient l’épuisement des cellules
    b-pancréatiques vs SFN ?
  • 3 prises par jour
  • Gain de poids
  • Coût plus élevé
  • données à long terme
  • Posologie exigeante
  • Prudence lors d’insuffisance hépatique
Bénéfices associés à glycémie post-prandiale vs GAJ ???
Les Méglitinides : Coût et Assurance
Coût unitaire
Couverture RAMQ
Natéglinide
(Starlix MD)
0,54 $/co
Non au formulaire
Répaglinide
(GlucoNorm MD)
0,25 $/co 0,5 mg
0,26 $/co 1 mg
0,27 $/co 2 mg
Médicament
d’exception
Metformine : avantages/désavantages
Avantages Désavantages
  • Perte de poids associée (ou maintien du poids)
  • hypoglycémie
  • complications microvasculaires démontrée
  • Avantages démontrés pour population
    avec IMC > 27 kg/m2
  • À envisager comme agent préventif…
  • 2 à 4 prises par jour
  • Effets secondaires :
    • Ballonnements
    • Diarrhée
    • Nausées
    • Goût métallique
    • Perte d’appétit
    • Déficience en vit. B12
  • Acidose Lactique
    (1-3 cas/100 000 pts-ans)
Thiazolidinediones : avantages/désavantages
Avantages Désavantages
  • Peuvent retarder l’insulinothérapie
  • hypoglycémie
  • ajustement en I.R.
  • Triglycérides (5-28 %)
  • HDL (10-17 %)
  • Gain de poids
  • Oedème
  • Anémie
  • Suivi AST/ALT
  • données à long terme
  • Délai d’action ( 2 semaines)
  •   LDL (ad 10-15 %) ???
  • Coût (Rx d’exception)
Les Anti-Hyperglycémiants:  Coûts et Assurances
Coût
RAMQ
Metformin
(Glucophage MD)
0,12 $/ co 500 mg
0,21 $/ co 850 mg
Oui
Acarbose
(Prandase MD)
0,23 $/ co 50 mg
0,31 $/ co 100 mg
Oui
Pioglitazone
(Actos MD)
1,97 $/ co 15 mg
2,76 $/ co 30 mg
4,15 $/ co 45 mg
Exception
Rosiglitazone
(Avandia MD)
1,23 $/ co 2 mg
1,93 $/ co 4 mg
2,76 $/ co 8 mg
Exception
Association ADO + insuline
Classification des anomalies de la tolérance au glucose