Résumé Bouchard

I. Données générales

Environ 8 à 12 % des personnes âgées de plus de 65 ans ont une détérioration intellectuelle considérée ± anormale pour l'âge et cela croît exponentiellement avec l'âge. Comme le nombre de personnes âgées augmente régulièrement depuis plusieurs décades, on prévoit un nombre absolu trés élevé de cas de démence au tournant du siècle. Plus de la moitié de ces cas ont une démence de type dégénératif dont la plus fréquente est la maladie d'Alzheimer (MA)¹ ; les autres maladies dégénératives incluent entre autres la démence à corps de Lewy, les dégénérescences frontales et fronto-temporales, les atrophies focalisées, la maladie de Pick, la dégénérescence corticobasale, la maladie de Parkinson, la paralysie supranucléaire progressive, la dégénérescence multisystème, les maladies à prions, dont la maladie de Creutzfeldt-Jakob.

Quinze à 20 % des démences ont une étiologie vasculaire, environ 15 % une étiologie mixte, vasculaire et dégénérative, et ± 10 % ont une démence reliée à des causes diverses. Étant la plus fréquente des démences dégénératives, la MA affecte environ 5 à 8 % des gens de plus de 65 ans, environ 20 % au-delà de 80 ans et la courbe continue avec l'âge. Cela signifie qu'il y aurait au Canada entre 150 000 et 300 000 personnes souffrant de MA, et au Québec entre 40 000 et 70 000. Comme la MA représente un peu plus de 50 % des démences, le nombre total de patients souffrant de démence, toutes causes confondues, est donc plus important que ces chiffres. Cela est déjà un problème socio-économique majeur et ça le sera davantage au tournant du siècle avec le vieillissement de la population, lorsque le pourcentage de gens de plus de 65 ans atteindra ± 20 % dans 20-25 ans. Le nombre de patients souffrant de démence aura plus que doublé dans 30 ans.

Dans le cas de la MA, la plupart des études ont trouvé une incidence un peu plus élevée chez les femmes. Il y a une histoire familiale positive dans 15-20 % des cas (peut-être plus élevée ?), et une incidence possiblement plus élevée de dépression chez les proches de patients souffrant de MA. Au chapitre des étiologies dégénératives, la recherche clinique, épidémiologique, neurochimique et neuropathologique a produit une littérature abondante qui a permis de mieux définir les critères de MA (Mckhann et al.²), de démence à corps de Lewy (Mckeith et al.³), de démences frontales (Kertesz et al.⁴) et démence fronto-temporale (Lund et Manchester⁵), de démence parkinsonnienne (Cummings et al.⁶, Laverhne et al.⁷) mais il reste beaucoup à faire pour standardiser les critères diagnostiques en raison de l'hétérogénéité. Au chapitre des démences vasculaires, les groupes de recherche (DSM IV⁸, California⁹, NINDS-AIREN10, ICD-10¹¹) ont défini un certain nombre de dénominateurs communs qui facilitent le diagnostic. Par ailleurs dans bien des cas la composante vasculaire apparaît plus importante qu'on le croyait jadis dans les maladies dégénératives, ajoutant ainsi plus d'intérêt aux spéculations physiopathologiques¹². De plus, il n'est pas rare de trouver à l'autopsie d'un patient souffrant cliniquement de MA des éléments neuropathologiques évoquant une composante parkinsonnienne, des éléments vasculaires et/ou des corps de Lewy. L'hétérogénéité de certaines de ces maladies a amené la notion de sous-groupes, de chevauchement de certaines entitées et parfois de la définition d'entités différentes. Cela a permis de redéfinir la prévalence de certaines démences, comme la démence à corps de Lewy qui s'avère plus fréquente qu'on ne le soupçonnait jadis et ce sera peut-être le cas éventuellement pour les démences frontales ou fronto-temporales et les démences avec contribution vasculaire.

II. Facteurs de risque et de protection

On ne connaît pas la cause de la maladie. On ne peut donc pas la guérir. Selon des données épidémiologiques provenant du Canada, de la Chine, de l'Europe et des États-Unis, on reconnaît de plus en plus certains facteurs de risque ou de protection.

A. Facteurs de risque de maladie d'Alzheimer

Âge 5. Traumatisme crânien
Histoire familiale+ 6. Faible scolarité
Apolipoprotéine E4 7. Hypertension systolique
Sexe (/>?) 8. Trisomie 21

B. Facteurs de protection contre la maladie d'Alzheimer

Apolipoprotéine E2 ou E3
Haut niveau de scolarité
Usage prolongé d'AINS
Usage prolongé d'oestrogènes chez les femmes

Plusieurs de ces facteurs ne sont pas modifiables en terme de thérapeutique préventive mais certains le sont et d'autres sont à l'étude comme les hormones et les anti-inflammatoires qui pourraient avoir un effet stabilisateur, et une intervention sur l'apoE est plausible.

B. Recherche clinique : approche clinique pour un bon diagnostic

I. Définition de la démence

La démence est caractérisée par une détérioration des fonctions cognitives par rapport à un état préexistant avec impact fonctionnel. Il s'agit d'un diagnostic essentiellement clinique¹³. Le plus souvent ces symptômes sont associés à des changements dans le comportement, la personnalité ou l'humeur. Cette détérioration doit être plus importante que le profil normal des personnes âgées. Bien que le déficit cognitif s'installe habituellement de façon progressive, un début subit n'exclut pas un diagnostic de démence. Le mode d'installation réfère plutôt à l'étiologie. De plus on ne parle pas de démence dans le cas d'un syndrome isolé d'une fonction comme une amnésie, une aphasie ou une alexie bien que ce type de déficit peut s'avérer une première manifestation d'un processus dégénératif qui avec l'évolution atteindra d'autres fonctions (exemple : un trouble progressif du langage peut évoluer vers une condition appelée aphasie progressive dégénérative ou peut évoluer vers une MA¹⁴). En effet la MA apparaît moins homogène qu'on le croyait jadis. Nous avons identifié des modes de présentation hétérogènes amenant la notion de sous-groupes^15-19: "verbal", "mnésique", "visuo-associatif", "pariétal", "comportemental", "extrapyramidal". Certaines de ces présentations peuvent même évoquer des lésions focales et ont ouvert la voie à des entités distinctes ou des chevauchements avec la MA.

II. Comment reconnaître une démence et rechercher l'étiologie ?

On reconnaît une démence et on soupçonne d'emblée son étiologie par un questionnaire ciblé et un examen médical et neurologique minutieux. Le diagnostic de démence se fait lors de la première consultation et pourra être appuyé si nécessaire par des échelles fonctionnelles concernant les AVQ et les AVD (Linn and Linn²⁰, Lawton and Brody²¹, DAD, FRS²², QAF), et des épreuves neuropsychologiques validées (ex. MMSE38, 3MS, Blessed, échelle hiérarchique, ADAS²³, etc.) et si nécessaire par une échelle comportementale (ex. NPI²⁴) et de dépression (ex. Cornell). Pour que le questionnaire ciblé soit valable, le clinicien doit se familiariser avec des données de base relatives à la clinique, aux différentes formes de démence et à l'étiologie, et au rôle des tests paracliniques : Il s'agit de trois prérequis pour permettre de bien orienter l'évaluation clinique.

a) Connaître les étiologies

On reconnaît quatre grandes catégories d'étiologie au chapitre de l'altération cognitive : les maladies systémiques causant une démence potentiellement réversible, les affections psychiatriques, différentes maladies neurologiques comme la maladie de Parkinson (MP), l'hydrocéphalie, les tumeurs cérébrales, l'hématome sous-dural chronique, les conditions vasculaires et finalement les maladies primairement dégénératives, dont la plus fréquente est la MA.

b) Connaître les principales manifestations des entités courantes et de la dépression

Considérant que l'impression clinique initiale déterminera le type d'investigation à faire et l'approche thérapeutique éventuelle, il est essentiel de connaître le profil clinique habituel des principales pathologies pouvant amener une démence. Il est valable et pratique de reconnaître les manifestations corticales et sous-corticales au début d'une démence pour orienter vers l'étiologie (voir tableau ci-bas).

Classification étiologique des démences (modifié de Bouchard and Rossor²⁵)

Manifestations surtout corticales	Manifestations surtout sous-corticales
Alzheimer, trisomie 21 Certaines formes d'atrophie focale, de dégénérescence frontale, fronto-temporale ou corticobasale Maladie de Pick	Huntington, Parkinson Corps de Lewy, HPN, PSP Hématomes sous-duraux Maladies multisystèmes Dégénérescence corticobasale
Manifestations mixtes
Maladies à Prions (C.-J.), maladies systémiques (thyroïde, VIH, ?, B12?, para-néo), certaines formes de C.-J. et de corps de Lewy, certaines formes de dégénérescence fronto-temporale avec maladie du neurone moteur Maladies cérébrovasculaires, Tumeurs cérébrales, SEP Encéphalopathies toxiques, post-traumatiques et post-anoxiques

Les manifestations "sous-corticales"^14,27 réfèrent surtout à la bradykinésie, aux troubles de la personnalité et à des déficits instrumentaux relativement légers au début par opposition au déficit mnésique et aphaso-apraxo-agnosique de la démence "corticale" telle la MA, comme le tableau ci-bas le démontre.

Caractéristiques cliniques de la démence (modifié de Bouchard and Rossor²⁵)

	Corticales	Sous-corticales
Orientation	+ + +	+
Abstractions	+ + +	+
Mémoire récente	+ +	+
Mémoire ancienne	+ +	+
Apathie	+	+ à + +
Trouble langage	+ +	±
Trouble de la parole	±	+ +
Troubles praxiques	+ +	±
Troubles gnosiques	+ +	+
Bradykinésie	± début, + + tard	+ + +
Démarche	± début, + + tard	+ + +
Person./comport.	+ début, + + tard	+ +

Il est également très important de différencier la démence de la dépression (tableau ci-bas).

Critères différentiels démence / dépression

	dépression	démence
Début	rapide, changement de comportement	insidieux, atteinte cognitive sur des mois
Humeur / comportement	stable ; retiré, apathique, air déprimé	labile, parfois retiré ; parfois réactivité normale
Fonctions cognitives	± atteintes ; réponses lentes ; allègue incapacité	détérioration réelle aux tests neuropsychologiques
Image de soi	pauvre	normale
Symptômes physiques	anxiété, insomnie, anorexie	rares ; parfois insomnie
Durée / évolution	symptômes peuvent cesser spontanément ou après traitement	chronique et progressif
Raison de consultation	consulte de lui-même pour troubles de mémoire	amené à consulté par un proche qui a noté des changements

c) connaître les tests paracliniques pertinents

Selon le consensus canadien²⁸, dans l'investigation d'une démence fortement évocatrice de MA classique, les examens de base suivants sont suggérés : formule sanguine complète, glycémie, TSH, calcium et électrolytes. D'autres groupes recommandent d'ajouter : tests hépatiques, urée, créatinine, B12, folate et VDRL (RPR)^29-32. Selon le tableau clinique, d'autres examens peuvent être indiqués : EEG, PL, IRM, SPECT, PET³³, potentiels évoqués, ultrasonographie carotidienne, échographie abdominale, biopsie cérébrale. Le scanner s'avère peu utile pour le diagnostic de MA lorsque le tableau clinique est fortement évocateur mais il est utile pour éliminer d'autres causes de démence dans les cas atypiques ou en présence de signes neurologiques primaires. Bien que cet examen soit socialement difficile à éviter, il est particulièrement recommandé selon le consensus canadien dans l'une ou l'autre des circonstances suivantes : patient de moins de 60 ans, déclin rapide des fonctions cognitive et du fonctionnement, démence récente, trauma crânien récent ou important, symptômes neurologiques inexpliqués, antécédents de cancer, prise d'anticoagulants ou antécédents de troubles de la coagulation, incontinence urinaire et troubles de la marche au début de la démence, tout nouveau signe focal, symptômes cognitifs atypiques ou présentation inhabituelle, troubles d'équilibre. Il faut toutefois retenir qu'il est rare que les tests paracliniques amènent des surprises comme causes de la démence lorsqu'il n'y a pas de soupçon clinique. Il faut éviter la " surinvestigation " à moins d'un tableau clinique vraiment atypique.

III. Évaluation clinique structurée²⁵

Dès l'entrevue initiale, le recueil de l'anamnèse et l'examen clinique permettront de catégoriser le patient dans la plupart des cas. Nous considérons une étiologie vraisemblablement dégénérative si un syndrome démentiel évolue depuis au moins six mois chez un patient en bon état général, peu médicalisé, sans antécédent neurologique ou psychiatrique significatif et ayant un examen neurologique peu révélateur à l'exception des fonctions cérébrales supérieures. Cette impression clinique doit être appuyée par une étude détaillée de la chronologie des symptômes et de leur impact sur les AVQ, sur le travail ou les autres activités professionnelles. Cette entrevue a deux objectifs principaux : définir s'il y a démence et rechercher une étiologie. Pour atteindre ces objectifs, l'évaluation se fait en sept étapes.

Questionnaire médical général
Questionnaire neurologique général " ciblé "
Questionnaire neurocognitif / comportemental
Questionnaire médicamenteux et toxique
Questionnaire psychiatrique
Questionnaire familial
Examen objectif, médical, neurologique et neuropsychologique

1. Une maladie sérieuse inscrit généralement le syndrome démentiel à l'intérieur d'une sémiologie fortement évocatrice de l'étiologie (ex : hypothyroïdie ou cancer causant la démence). Néanmoins il faut rechercher des indices d'endocrinopathie, de néoplasie (perte de poids ?), de maladie infectieuse chronique (syphilis, SIDA), de cardiopathie ischémique ou emboligène (infarctus multiples causant la démence), de connectivite, de problème alcoolo-carentiel, de malabsorption. Il faut rechercher l'HTA et le diabète, surtout si insulinodépendant (vasculopathies, hypoglycémies répétées). Au cours de ce questionnaire le clinicien observe le patient qui a souvent le signe de la rotation de la tête (SRT) (HTS pour head turning sign), indice suggestif de démence. Dans la maladie dégénérative, le patient a l'air en bonne santé et le questionnaire général amène souvent des réponses négatives.

2. Le questionnaire neurologique général vise à faire préciser la cause de la démence. Rechercher spécifiquement les antécédents vasculaires (AIT, AVC, chirurgie carotidienne), traumatiques avec ou sans chirurgie (hématome sous-dural, contusions), infectieux (méningo-encéphalite, VIH). Rechercher une histoire d'épilepsie et d'ancienne chirurgie intracrânienne (tumeur, hydrocéphalie). En rapport avec le début de la démence, rechercher les symptômes associés, comme parésie, troubles d'équilibre ou de coordination, trouble de la marche, perte de contrôle sphinctérien, céphalée récente. Cela peut indiquer une cause structurale autre que dégénérative. Dans le cadre du questionnaire médical et neurologique, le clinicien a intérêt à grader le risque vasculaire à cause de sa fréquence, utilisant l'échelle ischémique modifiée (Rosen et al.³⁴, voir tableau). Dans cette échelle, les patients avec MA ont un score très faible (<4, souvent <2), alors que les "vrais" vasculaires ont 7 ou plus, les mixtes entre 4 et 7. À noter que ces scores n'indiquent pas s'il y a démence ou pas, mais en cas de démence clinique, ils aident à orienter quant à l'étiologie.

Échelle ischémique modifiée (modifié de Rosen et al.³⁴)

Caractéristiques :	Oui	Non
Début soudain	2	0
Détérioration en marche d'escalier	1	0
Symptômes somatiques	1	0
Perturbation du contrôle émotionnel	1	0
Histoire ou présence d'HTA	1	0
Histoire d'AVC	2	0
Symptômes neurologiques focaux	2	0
Signes neurologiques focaux	2	0

3. Le questionnaire neurocognitif / comportemental vise à définir s'il y a démence ou non. Nous suggérons de procéder de façon structurée pour couvrir la mémoire (à court et long terme), l'orientation temporelle et spatiale tant pour des endroits familiers que non familiers, le jugement et la capacité décisionnelle, la capacité de gestion, le langage, le comportement et l'humeur, l'impact dans la vie sociale et/ou professionnelle, l'impact sur les AVQ et AVD, le comportement vestimentaire, alimentaire, hygiénique, sphinctérien et sexuel. À partir des critères du DSM III R ou du DSM IV (voir plus bas), vérifier à l'histoire l'existence de ces déficits, depuis quand, le mode d'installation, l'évolution, et évaluer l'impact fonctionnel par des questions simples, pratiques et claires (travail, AVQ, AVD, loisirs, vie sociale). Cela permet de grader la sévérité de la démence selon différentes échelles : échelle de détérioration globale (EDG) de Reisberg³⁵ de 1 à 7 (où le diagnostic de démence est possible à partir du stade 3), échelle CDR^36,37 de 0 à 3 (où le diagnostic de démence est cliniquement faisable ou suspecté à partir du stade 0.5) et l'échelle de 1 à 5 selon notre grille de progression de la MA une fois le diagnostic clinique faisable ou suspecté, échelle appelée ADPS²⁵ ("Alzheimer's disease progression scale"). Voici le résumé des échelles EDG et CDR, l'échelle ADPS étant un tableau en annexe à la page 30.

Échelle de détérioration globale (modifié de Reisberg³⁵)

Stade	Quelques caractéristiques cliniques (points de repère)
1	Normal
2	Manque de mémoire subjectif mais examen normal
3	Difficulté au travail, difficulté de langage (cherche les mots), difficultés de déplacement dans des endroits peu familiers, légère altération de la mémoire à l'examen
4	Diminution de la capacité à voyager, à compter, à se souvenir de faits récents
5	Besoin d'aide pour choisir/agencer les vêtements, désorientation temporospatiale, difficulté croissante à se rappeler les noms des petits-enfants
6	Besoin d'aide pour manger et faire la toilette, incontinence, désorientation pour les personnes
7	Langage très pauvre, perte de la plupart des fonctions intellectuelles, incontinence, hypertonie évoluant vers état grabataire

Échelle CDR ("Clinical dementia rating scale") (modifié de Morris JC³⁶)

Interrogatoire semi-structuré de la personne soignante et du patient

Six sphères à évaluer :

1.	Mémoire
2.	Orientation temps / espace
3.	Jugement / résolution de problèmes
4.	Activités sociales
5.	AVD / loisirs
6.	Soins personnels

Score pour chaque sphère :

0 :	Normal
0,5 :	Atteinte discutable*
1 :	Atteinte légère*
2 :	Atteinte modérée*
3 :	Atteinte grave*
* : il y a des points de repères pour grader

Deux sphères à ajouter :

7.	Langage
8.	Comportement / humeur

Même façon de scorer

4. Le questionnaire médicamenteux doit tenir compte de la tendance pour le patient à minimiser. Certains patients âgés considèrent que des médicaments pris depuis longtemps ne sont pas des "pilules" (ex : benzodiazépines, somnifères, produits naturels). Prendre note des médicaments pour l'HTA (ayant un effet sur le SNC), vérifier les antidépresseurs, les anticholinergiques, le contenu des produits naturels, etc. Ne pas oublier les substances hallucinogènes et l'exposition possible à des produits toxiques exogènes.

5. Sur le plan psychiatrique, il faut focaliser sur la dépression (et les médicaments reliés), et les manifestations psychiatriques des démences, changements de personnalité, hallucinations, troubles de l'humeur, idées délirantes, tendances paranoïdes, méfiance, agressivité.

6. L'incidence familiale de démence, de maladies psychiatriques et de certaines autres maladies neurologiques peut fournir des indices intéressants quant à l'étiologie de la démence chez le patient (trisomie 21, Parkinson, Alzheimer, Huntington, maladies vasculaires familiales).

7. i. L'examen physique recherche en particulier des signes d'atteinte de l'état général, des stigmates d'artériosclérose (fond d'oeil, souffles, TA, pouls périphériques), de cardiopathie. Rechercher la présence de viscéromégalie, d'adénopathies et de signe d'endocrinopathie. Le patient qui a l'air malade au début d'une démence n'a probablement pas de maladie dégénérative.

ii. L'examen neurologique doit être complet pour répondre aux questions suivantes : Est-ce qu'il y a des signes d'HTIC, d'irritation méningée, ou toute forme de déficit focal au point de vue sensori-moteur, incluant la démarche ? Rechercher spécifiquement les réflexes primitifs. Un déficit neurologique primaire noté au début d'une démence rend improbable une étiologie dégénérative (sauf quelques exceptions comme la dégénérescence corticobasale) mais oriente plutôt vers d'autres étiologies (tumeurs, ARC, HPN).

iii. L'examen neuropsychologique au cabinet inclut l'évaluation de la mémoire, du langage, des praxies, gnosies et des fonctions connexes (écriture, calcul, épreuves graphiques) de même qu'une observation du comportement et de l'humeur. Compléter par des épreuves validées, comme le petit examen mental de Folstein³⁸ et une échelle fonctionnelle, comme décrit au début de ce texte, et dans une étape ultérieure considérer si nécessaire des batteries neuropsychologiques plus poussées. À retenir : un score près de la normale au MMSE n'élimine pas une démence, surtout chez un patient hautement scolarisé. Par ailleurs certains patients avec un score de 24 ne sont clairement pas déments. Il faut donc interpréter selon l'ensemble de l'histoire et tenir compte du niveau éducationnel. En général, un score en bas de 27 chez un patient avec histoire positive est suggestif d'un réel problème. Utiliser plutôt l'épellation à l'envers du mot " monde " que le 100-7. Préciser avec le score le choix utilisé car il y a souvent 2-3 points de différence (+bas avec le 100-7). Ajouter le test de l'horloge qui s'avère très utile pour dépister une démence au début (Tuokko et al.³⁹).

À partir de ce questionnaire systématisé et de l'examen, le clinicien peut se prononcer sur l'existence de démence ou non, sur les manifestations précoces de type cortical ou sous-cortical, sur une maladie systémique évidente ou non, sur une cause neurologique probable et il planifie l'investigation en conséquence. Le clinicien vérifie si le profil clinique correspond aux critères internationaux soit les critères du DSM IV⁸ et du NINCDS-ADRDA² pour la maladie d'Alzheimer. Voici un résumé de ces critères.

IV. Critères diagnostiques

Le DSM IV définit la MA comme suit :

Atteinte de la mémoire
Au moins une atteinte parmi les suivantes : 1) aphasie, 2) apraxie, 3) agnosie ou 4) atteinte fonctionnelle dans l'exécution de tâches (organisation, planification...)
Déficit suffisamment sévère pour avoir un impact socioprofessionnel
Déclin cognitif significatif par rapport à un niveau prémorbide supérieur
Début insidieux et évolution progressive
Pas seulement durant états confusionnels (délirium)
Déficits non reliés à d'autres maladies du SNC (PK, TC, HSD, HPN...)
Déficits non reliés à d'autres maladies systémiques connues pour causer de la démence (états carentiels, hypothyroïdie, syphilis, SIDA...)
Déficits non explicables par une condition psychiatrique (dépression majeure, schizophrénie)

Les critères du NINCDS-ADRDA pour la MA comprennent : une atteinte progressive des fonctions cognitives dans au moins deux sphères, dont la mémoire, une conscience normale, un début entre 40 et 90 ans et l'absence de maladie systémique ou d'autre maladie neurologique pouvant expliquer les troubles. Selon le degré de certitude, le diagnostic de MA sera étiqueté de PROBABLE, POSSIBLE ou DÉFINITIF. Ces critères se résument ainsi :

1. ALZHEIMER PROBABLE

A. Critères de base

démence à l'examen clinique
atteinte d'au moins deux domaines cognitifs, ou d'une seule fonction, mais sévère, graduelle, progressive
atteinte progressive de la mémoire et des autres fonctions
conscience normale
début entre 40 et 90 ans
pas d'autre maladie systémique ou cérébrale pouvant expliquer les troubles

B. Critères supportant le DX

détérioration progressive de fonctions spécifiques, comme langage (aphasie), activité gestuelle (apraxie), perception (agnosie)
perturbation dans les AVQ et changements de comportement
histoire familiale positive, surtout si prouvée
ponction lombaire normale
EEG normal ou altérations non spécifiques
atrophie cérébrale au CT ou à l'IRM, ayant progressé lors d'examens répétés

C. Conditions parfois associées

certaines périodes de stabilité dans l'évolution
symptômes divers comme : dépression, insomnie, incontinence, délires, hallucinations, accès de comportement anormal (verbal, émotionnel, physique), perte de poids, comportement sexuel anormal
autres manifestations neurologiques dans les stades plus avancés : ralentissement, augmentation du tonus, myoclonies, troubles de la marche
convulsions dans les stades avancés
CT ou IRM normal pour l'âge

2. ALZHEIMER POSSIBLE

démence avec variation dans le début de la maladie, la présentation ou l'évolution
une deuxième maladie, médicale ou neurologique
présence d'un seul déficit cognitif d'évolution graduelle

3. ALZHEIMER DÉFINITIF

critères diagnostiques cliniques d'alzheimer probable
confirmation histopathologique (biopsie/autopsie)

V. Comment différencier la maladie d'Alzheimer des autres démences les plus fréquentes ?

1. MCI ("mild cognitive impairment")

D'abord les troubles de mémoire reliés à l'âge (AAMI) et les troubles cognitifs sans démence (CIND/MCI) doivent être reconnus. Les troubles reliés à l'âge selon Crook⁴⁰ incluent des troubles subjectifs dans le quotidien (nom des personnes, chercher ses affaires personnelles, numéros de téléphones...), sans détérioration brutale récente, des résultats d'un test de mémoire d'au moins 1 écart-type en-deça de la moyenne établie pour jeunes adultes, une capacité intellectuelle suffisante au test de Vocabulaire du WAIS et un MMSE d'au moins 24 ou un 3MS d'au moins 80. D'autres terminologies incluent les troubles cognitifs reliés à l'âge, déclin mnésique relié à l'âge (Small et al.⁴¹), déclin cognitif associé à l'âge, autant d'appellations qui sèment la confusion ou la controverse. Un groupe de l'organisation mondiale de la santé a recommandé que la performance des sujets aux épreuves neuropsychologiques soit au moins une déviation standard en deça des normes pour le groupe d'âge. (Levy⁴²).

La catégorie des MCI inclut habituellement des plaintes de troubles de mémoire, une atteinte légère mais réelle de la mémoire et parfois d'autres fonctions intellectuelles pour l'âge, l'absence d'impact fonctionnel significatif malgré l'objectivation de troubles cognitifs, et l'absence de démence selon les critères usuels. Certains auteurs associent cette catégorie avec la précédente. La notion de MCI (ou l'entité MCI) fait l'objet de beaucoup de considération en raison des nouvelles thérapeutiques, de la nécessité de faire un diagnostic de démence précocement et du fait qu'il y a possiblement un continuum dans certains cas de MCI et de MA. Une récente étude parle de transformation de 10 % par année de MCI en MA. (Petersen et al.⁴³) et l'ajout du génotype de l'apolipoprotéine E semble renforcer la valeur prédictive (Patersen et al.⁴⁴).

2. MA

Dans le cas d'une maladie dégénérative de type Alzheimer (la plus fréquente maladie dégénérative causant la démence), voici la présentation assez classique : le patient entre dans le cabinet de consultation accompagné d'un membre de sa famille, ne sait trop pourquoi il est amené à consulter, se tourne vers l'accompagnateur comme pour demander de l'aide lors des questions de l'examinateur (Signe de la Rotation de la Tête [SRT] ou " Head Turning Sign " [HTS]²⁵). Il a de la difficulté à donner la date, accuse des hésitations dans son langage spontané et a tendance à minimiser ou rationaliser ses problèmes lorsqu'on aborde les difficultés notées par les proches au niveau des AVQ. Il a des troubles de mémoire depuis au moins six mois, n'a pas l'air malade et est bien préservé dans sa tenue. Le conjoint rapporte souvent : " à part les troubles de mémoire, sa santé générale est bonne ". Il ne se plaint pas de céphalée nouvelle ou de convulsions récentes, n'a habituellement pas de diabète déséquilibré ou d'hypertension artérielle sévère, n'a pas d'antécédent vasculaire cérébral et ne prend pas beaucoup de médicaments.

L'examen physique général révèle peu d'anomalies et l'examen neurologique est sensiblement négatif à l'exception des fonctions cognitives, ce qui est très important dans le diagnostic différentiel des démences neurologiques. Il est habituel d'objectiver les troubles de mémoire dès la première entrevue, fréquent de démontrer des difficultés aux épreuves visuographiques de même que des troubles praxiques, surtout si l'histoire démontre que la maladie a déjà un impact fonctionnel. Le profil évolutif par la suite s'échelonnera sur plusieurs années avec des points de référence aux différents stades d'évolution concernant les aspects comportement général, fonctions exécutives, mémoire, orientation, fonctions motrices, humeur capacité d'abstraction, langage, praxies et gnosies (tableau de la grille de progression en annexe)²⁵.

En résumé la présentation clinique habituelle de la MA est de type " cortical " où prédominent l'apraxie, l'agnosie et l'aphasie en plus des troubles de mémoire. Avec l'évolution s'ajouteront des éléments " sous-corticaux " comme le ralentissement psychique, la bradykinésie, l'hypertonie et les mouvements anormaux. Ces deux catégories de symptômes ou signes constituent la base du diagnostic différentiel des démences neurologiques. La plupart des démences reliées aux infarctus cérébraux, aux hématomes sous-duraux, à l'hydrocéphalie, à la MP, à la paralysie supranucléaire (PSP), à la maladie de Huntington, sont associées à des manifestations " sous-corticales " précoces²⁷, ce qui n'est pas le cas de la MA.

3. Autres maladies dégénératives

Si la différence entre la MP et la MA est manifeste sur le plan moteur au début de la maladie (peu ou pas d'atteinte motrice dans la MA et présence de bradykinésie, rigidité, tremblement et trouble de la marche dans la MP) c'est moins évident lorsqu'on aborde les fonctions cognitives. En général on dit que les manifestations neuropsychologiques dans la MP sont de type sous-cortical où prédominent la bradypsychie, les modifications de personnalité et les troubles de la parole, mais il y a certains parkinsoniens qui ont une présentation mimant la MA. Les deux syndromes peuvent aussi coexister et à l'instar de la MA on s'interroge sur une certaine hétérogénéité de la maladies^6,7,45. La PSP se démarque facilement avec son syndrome extrapyramidal et une atteinte de la verticalité du regard pouvant évoluer jusqu'à une ophtalmoplégie complète. Initialement le diagnostic peut être difficile si les manifestations oculaires tardent à apparaître, mais le clinicien doit y penser si le syndrome bradykinétique avec hypertonie du cou est ± réfractaire à la thérapie antiparkinsonnienne classique et s'il se développe un syndrome démentiel de type sous-cortical.

Parmi les autres maladies dégénératives, dont les maladies à prions, certaines ont des caractéristiques différentielles assez bien définies (Huntington, dégénérescence cortico-basale, Creutzfeldt-Jakob (C.-J.), démence à corps de Lewy, atrophie focale comme l'aphasie progressive) et d'autres sont plus difficiles à étiqueter au début en raison du chevauchement de la symptomatologie et d'une certaine hétérogénéité (les démences frontales et dégénérescences fronto-temporales, la maladie de Pick etc.), mais il y a maintenant certains critères de consensus bien établis et un consensus vient d'être publié pour la dégénérescence fronto-temporale lobaire (cf plus bas).

La maladie de Pick se manifeste surtout par une altération de la personnalité, du jugement et de l'autocritique, i.e prédominance de traits frontaux (souvent précoce) avec peu d'atteinte du langage, des praxies et des gnosies, contrairement à l'Alzheimer. L'atrophie relativement focalisée des régions frontales et/ou temporales, pas toujours présente au début, supporte cette hypothèse. Le chapitre des démences frontales avec des variantes de déficit cognitif, moteur, manifestations comportementales, troubles du langage fait parfois référence au " complexe de Pick " (Kertesz⁴⁶).

Dans la dégénérescence fronto-temporale, on retrouve également des éléments frontaux (comportementaux et moteurs, type akinéto-rigide), avec un comportement alimentaire exagéré, des stéréotypies gestuelles, maniérisme, collectionnisme, exploration gestuelle et orale de l'environnement (composantes du Kluver-Bucy), des symptômes affectifs (dépression, idées délirantes, hypochondrie), aspontanéité de l'expression verbale évoluant vers un mutisme, parfois stéréotypies ou écholalie. Mémoire, praxies et orientation spatiale demeurent acceptables et il y a une bonne compréhension du langage malgré la diminution de la spontanéité. Ce tableau correspond aux critères les plus couramment utilisés soit ceux de Lund et Manchester⁵.

Dans les autres atrophies progressives focalisées, la présentation est fonction du territoire touché, les manifestations étant le plus souvent dans le domaine du langage ou visuel associatif. L'aphasie primaire progressive est l'entité la mieux décrite dans la littérature, notamment par M. Mesulam⁴⁷ et est caractérisée par un langage réduit, suggérant une aphasie " antérieure ", avec progressivement troubles des fonctions connexes, comme la lecture, l'écriture, le calcul et plus tard les praxies. Les autres fonctions comme la mémoire et l'orientation ne sont pas touchées de façon significative à moins que le trouble du langage initial ne s'avère une première manifestation de MA. Dans ce genre de situation, habituellement ça ne tarde pas à se préciser. Le syndrome associatif visuel (pseudo-cécité) est de plus en plus reconnu avec alexie, difficulté d'exploration spatiale, ataxie optique (variantes de Balint), comme les déficits relativement isolés de nature praxique. Ces conditions progressent pour finir par atteindre d'autres fonctions connexes et dans certains cas il s'agit de premières manifestations de MA. Par ailleurs Neary et al.⁴⁸ ont publié récemment un certain consensus sur les critères diagnostiques de la dégénérescence dite fronto-temporale lobaire, qui engloberait la dégénérescence fronto-temporale, l'aphasie progressive non-fluente, le syndrome aphasie sémantique et agnosie associative, les trois entités ayant des caractéristiques différentielles spécifiques et ayant aussi des caractéristiques communes. Cette entité constitue la troisième plus fréquente parmi les démences dégénératives (surtout corticales) après la MA et la démence à corps de Lewy.

Dans la chorée de Huntington, la démence associée à l'histoire familiale et aux mouvements anormaux évoque l'étiologie. Une démence d'évolution rapide avec des manifestations extrapyramidales et des myoclonies suggère une maladie de Creutzfeldt-Jakob, diagnostic renforcé par un électro-encéphalogramme montrant des patterns périodiques. Dans le domaine des maladies à prions, on décrit maintenant des variantes de C.-J. où il y a même des manifestations sensitives et absence d'EEG typique. (Will et al.⁴⁹)

La démence à corps de Lewy (maladie idiopathique corticale, ou variante de MA ?) peut ressembler à une MA ou à une démence extrapyramidale, diagnostic parfois difficile au début mais il faut y penser en face de problèmes cognitifs fluctuants, des périodes de franche lucidité, des hallucinations visuelles ou auditives, un comportement paranoïde, des symptômes extrapyramidaux variables (spontanés, exacerbés ou déclenchés par les neuroleptiques), une histoire ± claire de chutes ou pertes de conscience. Les critères diagnostiques spécifiques à cette entité sont standardisés comme pour la MA. (McKeith³). Cette démence est la deuxième plus fréquente après la MA parmi les maladies dégénératives et les manifestations sont à la fois corticales et sous-corticales selon le moment de son évolution.

La dégénérescence cortico-basale peut être évoquée lorsque la démence (relativement légère) est précocement accompagnée de déficits moteurs primaires de type pyramidal ou extrapyramidal, parfois unilatéral au début, avec apraxie, syndrome du membre étranger, hyperréflexie (polycinétique ou myoclonique), mouvements anormaux, dystonie. (Rinne et al.⁵⁰) La lenteur d'évolution, le degré de démence et l'EEG sont les éléments, entre autres, la différenciant de la maladie de C.-J.

4. Autres démences neurologiques

Démences vasculaires : (Bouchard²⁶)

Plusieurs pathologies sont possibles :

Démences vasculaires : pathologies

Infarctus cérébraux multiples et infarctus stratégiques
Maladie des petits vaisseaux : état lacunaire et Binswanger
Hypoperfusion et hémorragies
Autres

On retient certaines caractéristiques générales des démences vasculaires :

Démences vasculaires : manifestations neurologiques générales fréquentes :

manifestations corticales ou sous-corticales
bradykinésie et troubles de la démarche
perturbation du contrôle émotionnel
signes neurologiques primaires
hyperréflexie ostéotendineuse / réflexes primitifs

Sous l'angle neurocognitif et comportemental, certaines caractéristiques permettent de différencier ces pathologies de la MA, sans être nécessairement absolues.

Démence vasculaire / Alzheimer : aspects neurocognitifs et comportementaux différentiels
atteinte	Vasculaire	Alzheimer
compréhension verbale	+	++
orientation	+	++
mémoire déclarative	+	++
mémoire procédurale	++	+
persévérations	++	+
fluence verbale	++	+
dépression	++	+
idées délirantes	+	++
comport/anxiété	++	+

Peu importe le sous-groupe vasculaire, il y a certains dénominateurs communs selon les critères internationaux (DSM IV⁸, Californie⁹, NINDS-AIREN¹⁰, ICD-10¹¹), soit :

présence de démence selon les critères usuels
présence d'élément vasculaire à l'histoire, l'examen ou l'imagerie
relation raisonnable présumée entre a) et b)

Caractéristiques différentielles :

La démence par infarctus cérébraux multiples avec son début subit, son évolution en marche d'escalier, la présence de déficits instrumentaux spécifiques voire multifocaux, la présence de signes neurologiques élémentaires (parfois bilatéraux), ne pose pas réellement de problème diagnostique, surtout s'il y a des facteurs de risque bien connus et des antécédents vasculaires cérébraux. La présence d'infarctus cérébraux n'élimine pas qu'il puisse y avoir également une composante de MA, réalisant un tableau non exceptionnel de démence mixte.

Démence par infarctus multiples

début subit et évolution en marche d'escalier
déficits instrumentaux spécifiques ?
déficits neurocognitifs multifocaux
signes neurologiques primaires souvent bilat.
facteurs de risque vasculaires
histoire d'AVC anciens

D'autres étiologies vasculaires peuvent causer une démence, comme un infarctus stratégique, une maladie des petits vaisseaux (état lacunaire et Binswanger), un syndrome d'hypoperfusion, des hémorragies (souvent multifocales).

Démence par infarctus stratégique

début subit
déficit cortical spécifique (mémoire, langage)
présentation hétérogène selon le site
présentation parfois comportementale
préservation de plusieurs fonctions
parfois déficits primaires focaux ?

Infarctus stratégiques : territoires touchés

régions associatives secondaires / tertiaires
thalamus : langage, mémoire, attention, concentration, spontanéité, réactivité
lobe temporal : mémoire, comportement, orientation, manifestations limbiques ; céréb post : alexie agnosique
région angulaire g. : langage, calcul, écriture, lecture
lobe frontal : fonctions exécutives, initiative, personnalité

Infarctus du lobe frontal : manifestations neurocomportementales / cognitives

région dorsolatérale : inertie, apathie, attention, aspontanéité verbale, trouble du jugement, intérêt, activité sexuelle, capacité de programmation (fonctions exécutives), mémoire de travail
région orbito-frontale : changement de personnalité, désinhibition, affect labile, jovialité, comportement puéril, hyperoralité, sociopathie, hypersexualité, intelligence relativement normale et fonctions exécutives moins touchées
- exemple : anévrisme communicante antérieure
région cingulaire : apathie, perte de spontanéité et d'initiative, diminution de la motricité, mutisme akinétique

Infarctus du lobe frontal : manifestations neurologiques générales courantes

troubles de la démarche : ataxie ou apraxie
incontinence fréquente
négligence de la personne
réflexes primitifs
hyperréflexie et parfois faiblesse des jambes

Parmi les pathologies de petits vaisseaux, la leuco-encéphalopathie de Binswanger⁵¹ s'avère un diagnostic difficile à faire sur le plan clinique. Ce diagnostic est suggéré par un tableau de démence "sous-corticale" avec éléments pseudo-bulbaires, apraxie de la marche, hyperréflexie, troubles de la personnalité, changements de comportement ou d'humeur (dépression, euphorie, caractère irritable), syndrome extrapyramidal surtout akinéto-rigide et des données scanographiques décrivant une hypodensité périventriculaire (jusqu'à des lacunes ou foyers évidents de leucomalacie) chez des patients à risque vasculaire. Par ailleurs, la signification précise de la raréfaction de la substance blanche (appelée aussi leucoaraïose) lorsqu'il n'y a pas clairement de foyer ischémique, reste à définir, d'autant plus que la résonance magnétique en montre fréquemment chez les sujets âgés non déments et chez les patients atteints de MA, sans relation avec l'évolution de la maladie, et pas nécessairement avec histoire vasculaire. Par ailleurs, les manifestations cliniques de l'état lacunaire et de la leuco-encéphalopathie de Binswanger se ressemblent, se rencontrent chez les mêmes patients et pour certains sont possiblement des variantes du même processus pathologique⁵².

État lacunaire

manifestations sous-corticales
syndrome pseudobulbaire : dysarthrie, dysphagie, réflexes primitifs, hyperréflexie, démarche et tonus anormaux, etc.
début et évolution de type vasculaire, mais peut être moins brutal d'installation, contexte HTA
imagerie positive : substance blanche / ganglions de la base

Maladie de Binswanger

diagnostic clinique difficile (chevauche avec autres syndromes, comme état lacunaire)
manifestations corticales et sous-corticales
apraxie de la démarche / hyperréflexie
changement de personnalité / humeur / comportement
hypertonie, akinésie
imagerie + substance blanche périventriculaire

Démences vasculaires : hypoperfusion

tableau d'encéphalopathie diffuse
au premier plan trouble de mémoire
trouble de concentration et d'orientation
changement de personnalité
ralentissement psychique
parfois syndrome bradykinétique
syndrome de zone frontière : ex. région angulaire

Démences vasculaires : hémorragie

tableau clinique selon les sites, comme les lésions ischémiques
parfois moins délimité comme territoire
déficits instrumentaux spécifiques ou multifocaux
symptômes / signes associés selon site et dimension

Les lésions expansives intracrâniennes donnent généralement des signes neurologiques primaires avant l'apparition du syndrome démentiel, le plus souvent de type sous-cortical. Dans certains cas le scanner sera nécessaire pour dépister l'hématome sous-dural chronique bilatéral, le méningiome lentement évolutif, la tumeur du corps calleux où les signes neurologiques primaires peuvent être discrets voire inexistants.

L'hydrocéphalie normotensive (HPN) pose rarement un problème diagnostique en raison des troubles de la marche, de l'hyperréflexie, de l'incontinence, des troubles de la personnalité et du comportement en l'absence du syndrome aphaso-apraxo-agnosique de type Alzheimer, en plus d'une imagerie généralement fortement évocatrice de l'entité. Le problème à propos de l'HPN est plutôt de décider quel patient peut bénéficier d'une dérivation compte tenu du fait que les patients n'ont pas toujours le syndrome classique malgré l'imagerie, que l'amélioration clinique post-ponction évacuatrice peut être frustre et qu'il peut y avoir d'autres éléments étiologiques contributoires au syndrome clinique.

D'autres entités ont des particularités, une histoire et un profil qui les différencient habituellement sans difficulté de la MA, comme les démences traumatiques, la SEP, les hématomes sous-duraux.

5. Maladies systémiques

Les maladies systémiques pouvant mimer une MA sont très rares. Nous n'avons jamais observé d'hypothyroïdie ou de carence en vitamine B12 ou acide folique se manifestant par un profil suggestif de MA (observations personnelles). Une atteinte neurocognitive est possible dans ces conditions mais ce n'est pas le profil de MA et il y a habituellement des indices médicaux ou neurologiques qui évoquent ces étiologies. L'hypercalcémie sera détectée par les examens biologiques de dépistage. Les patients faisant partie de groupes à risque doivent nous faire rechercher une étiologie inflammatoire (syphilis, borréliose, SIDA). La sérologie et l'étude du liquide céphalorachidien confirmeront ces diagnostics. Les maladies rares comme la maladie de Whipple et la Maladie de Wilson ont déjà des particularités cliniques générales les différenciant de la MA.

C. Recherche fondamentale, base des thérapeutiques modernes

I. Objectifs

Bien que la maladie d'Alzheimer soit connue depuis longtemps, ce n'est que depuis trois décades qu'on s'y intéresse vraiment et c'est en raison de la prise de conscience de la similitude entre les entités démence préséniles et démences séniles. Les développements importants dans les domaines de la neurobiologie, neurochimie, neuropathologie, neurologie cognitive et comportementale de même que de la psychiatrie et de la neuropsychologie ont contribué grandement à améliorer nos connaissances de la maladie et c'est de tous ces secteurs que sont nées les premières bases de l'approche thérapeutique.

D'abord les objectifs thérapeutiques sont :

Stabilisation / ralentissement / guérison du processus pathologique
Restauration de l'activité chimique déficiente, exemple : activité cholinergique
Traitement des troubles comportementaux
Traitement des aspects psycho-sociaux

II. Processus physiopathologique : répercussions anatomiques et histopathologiques

Les processus pathologiques qui produisent la cascade des modifications histopathologiques et neurochimiques sont complexes et il y a encore beaucoup d'inconnu sur la combinaison possible génétique/facteurs exogènes. Parmi les anomalies neuropathologiques bien connues, soit :

Perte synaptique et neuronale
Enchevêtrements neurofibrillaires avec filaments pairés hélicoïdaux (" tangles ")
Plaques neuritiques avec centre amyloïde
Angiopathie amyloïde
Marqueurs de la phase aiguë et réaction inflammatoire localisée
Atrophie corticale,

on porte une attention particulière à la formation et la déposition d'amyloïde, à la composante inflammatoire, à la question de l'oxydation, à la contribution vasculaire possible. Dans cette direction, plusieurs approches thérapeutiques visant la stabilisation de la maladie ou le ralentissement de la progression ont donné des résultats encourageants, soit en essai clinique ou en expérimentation animale (voir plus bas).

III. Processus physiopathologique : répercussions neurochimiques

Les altérations neurochimiques de la maladie d'Alzheimer sont multiples, et cette hétérogénéité explique probablement en partie l'hétérogénéité clinique, ce qui rend difficile la réalisation de modèle animal et la recherche d'un traitement unique pouvant aider tous les patients. Les neurotransmetteurs touchés sont, entre autres, la dopamine, la sérotonine, la somatostatine, l'acétylcholine. En même temps qu'on essaie de s'attaquer au processus physiopathologique lui-même, on essaie de restaurer l'activité chimique déficiente et c'est l'activité cholinergique qu'on a surtout visée au cours d'un grand nombre d'essais cliniques depuis vingt ans. On comprend que cette approche de traitement s'adresse à des cerveaux qui ont encore un certain potentiel de fonction, i.e à des patients dont l'atteinte est qualifiée de légère à modérée. Il s'agit de traitement à visée surtout symptomatique.

IV. Génétique moléculaire

Les données actuelles sur les différents chromosomes, les mutations (PSI, PS2), les ApoE laissent entrevoir la possibilité d'intervention à ce niveau à moyen terme, ce qui pourrait signifier s'attaquer au processus et peut-être à sa prévention.

D. Résultats de la recherche : essais cliniques et traitements, leurs effets, limites et espoirs

1. Médicaments à visée cholinergique

Les précurseurs cholinergiques (lécithine, choline, carnitine) n'ont pas montré d'efficacité significative, dans les études contrôlées par placébo, malgré une certaine logique de les utiliser (Etienne et al.⁵³, Spagnoli⁵⁴). Essais abandonnés. Les agents favorisant la libération de l'acétylcholine comme la linopirdine et la libération de plusieurs neurotransmetteurs comme la bésipirdine ont donné des résultats mitigés ou décevants. (Rockwood⁵⁵, Huffs⁵⁶).

Les agonistes cholinergiques administrés par voie intraventriculaire (béthanéchol) ont eu un certain effet chez des cas isolés (Bouchard et al.⁵⁷), au prix d'une morbidité non négligeable et de la nécessité d'une technique neurochirurgicale. Ces premiers essais ont ouvert la voie à d'autres agents plus sélectifs qui ont fait l'objet d'essais cliniques dont la milaméline et la xanoméline, qui n'ont pas démontré d'efficacité suffisamment convaincante pour la poursuite des études. Toutefois la milaméline a eu des effets bénéfiques évidents dans des cas isolés à l'intérieur de protocole (observations personnelles) et certains auteurs ont rapporté des effets positifs sur le comportement avec la xanoméline (Bodick⁵⁸). Ces médicaments ont également ouvert la piste pour d'autres. La talsaclidine fait actuellement l'objet d'essai clinique dans plusieurs centres. Compte tenu d'une relative préservation des récepteurs post-synaptiques, il y a de l'espoir pour les agonistes muscariniques spécifiques n'ayant pas trop d'effets secondaires, et possiblement en combinaison thérapeutique éventuellement.

Les agonistes nicotiniques ont un intérêt, basé sur l'expérimentation animale, d'autant plus que les anticholinestérasiques pourraient favoriser l'activation des récepteurs nicotiniques (Pontecorvo⁵⁹).

Les inhibiteurs de la cholinestérase constituent la piste thérapeutique la plus étudiée depuis qu'on a remarqué un effet positif de la physostigmine sur les fonctions cognitives (Thal et al.⁶⁰). La tacrine a été le premier médicament de cette catégorie à être évalué sur une grande échelle. Plusieurs études^61,62 ont révélé une amélioration statistiquement significative chez plusieurs patients (légers à modérés) aux épreuves cognitives (Adas-cog) et fonctionnelles, au prix d'effets secondaires cholinergiques importants chez 40-80 % des patients et d'une toxicité hépatique (réversible) chez 30-50 % des patients. Les patients qui en ont bénéficié étaient ceux qui ont pu tolérer une dose assez forte. La tacrine n'est pas commercialisée au Canada mais l'est aux États-Unis jusqu'à la dose de 160 mg par jour. Les résultats des études sur la tacrine ont pavé la voie à la recherche de molécules anti-cholinestérasiques aussi efficaces (ou plus) mais sans les effets toxiques et avec beaucoup moins d'effets secondaires. C'est l'objectif visé par les médicaments donépézil (aricept), rivastigmine (exelon), métrifonate et galantamine.

Le donépézil (Aricept) est à ce jour le seul médicament homologué au Canada (depuis septembre 1997) pour le traitement de la maladie d'Alzheimer de degré léger à modéré. Il s'est révélé bénéfique à un niveau significatif pour les fonctions cognitives et le fonctionnement global des patients (Rogers et al.^69,70), retardant la détérioration pour environ un an (probablement plus si l'on en juge par le recul que nous avons avec les patients traités et les résultats de phases ouvertes jusqu'à deux ans, par comparaison avec les courbes de détérioration prévisibles de patients non traités) (Stern⁷¹). Il s'agit d'une médication trés bien tolérée et facile d'administration ce qui optimise la compliance (un comprimé par jour). Certaines données suggèrent que cette médication, comme le métrifonate (Cummings⁶⁷) pourraient atténuer des symptômes comme l'agitation et les idées délirantes. La dose est de 5 mg au coucher (peut être pris le matin si insomnie) et il est possible d'augmenter la dose à 10 mg après 2 mois si le médicament est bien toléré et si le patient n'est pas de petite taille. Bien que la différence d'efficacité entre les deux doses n'a pas été statistiquement significative dans toutes les études, la tendance différentielle semble favoriser la dose de 10 mg chez certains patients. La médication n'est pas efficace chez tous les patients et il est généralement possible d'observer l'effet bénéfique, le cas échéant, dans les 3 premiers mois. La prudence s'impose avec l'utilisation concomitante de neuroleptiques et d'antidépresseurs (certains ISRS semblent compatibles), comme pour certaines conditions cardio-pulmonaires, dont la maladie du sinus et les troubles de conduction auriculo-ventriculaires (voir monographie du produit). La vitamine E (800 unités/jour) comme anti-oxidant peut empiriquement être ajoutée à cette thérapeutique même si l'efficacité à cette dose n'a pas été démontrée.

La rivastigmine est en dernière phase d'essai clinique. Elle offrirait des bienfaits cliniquement significatifs chez des patients légers ou modérés sur le plan des fonctions cognitives, de l'évaluation clinique globale et des AVD et cet effet serait particulièrement plus évident chez les patients tolérant le dose élevée (Corey et al.⁶³, Rosler et al.⁶⁴). En raison de son métabolisme distinct (non métabolisé via le cytrochrome p-450), ce médicament a été essayé chez des patients ayant d'autres conditions pathologiques nécessitant la prise de médicaments divers et il y a moins de risque d'interaction. Les effets secondaires cholinergiques typiques de cette catégorie de médicaments ne permettent pas à tous les patients d'atteindre la dose la plus élevée. La dose est donc ajustée selon la tolérance et varie de 3 mg à 12 mg par jour, en deux doses. Le meilleur effet bénéfique est obtenu à la dose de 6-12 mg/jour. Cette médication est déjà sur le marché dans plusieurs pays, notamment en Europe.

Le métrifonate est également en fin d'étude clinique et s'inscrit dans le même cadre d'efficacité probable, sur les aspects cognitifs, comportementaux et sur les AVQ. (Morris⁶⁵, Gélinas⁶⁶, Cummings⁶⁷). Des problèmes de faiblesse musculaire survenus chez quelques patients font l'objet d'une reconsidération de la molécule et les études sont dans une pause actuellement. La galantamine aurait un effet nicotinique en plus d'un effet anticholinestérasique et les résultats d'études intérimaires démontrent une amélioration clinique significative (Wilcock et Wilkinson⁶⁸).

II. Médicaments non directement cholinergiques

Suppresseurs de la production/déposition d'amyloïde : stimulation de l'α -secretase, blocage de la ß - ou γ - secretase, molécule agissant sur l'ApoE-4 ? À ce chapitre, on en est surtout à des études physiopathologiques ou à des essais chez l'animal, comme le vaccin anti-amyloïde chez des souris transgéniques.
Anti-inflammatoires stéroïdiens (prednisone) ou non-stéroïdiens (AINS). Il y a une bonne évidence épidémiologique que l'utilisation prolongé des AINS chez les arthritiques peut offrir une certaine protection contre la MA. Plusieurs études sont en cours utilisant la prednisone ou divers AINS. Une étude avec l'indométhacine rapporte certains effets bénéfiques sur l'aspect cognitif (Rogers et al.⁷²). Par ailleurs une étude récemment publiée par Scharf et al.⁷³ a donné des résultats négatifs avec le diclofenac. Il faut néanmoins poursuivre dans cette voie à cause du poids des données épidémiologiques, d'autant plus que de nouveaux agents sans effet gastro-intestinal néfaste sont maintenant disponibles.
Agents neuroprotecteurs ou antioxydants : vitamine E, Ginkgo Biloba, propentofylline. La vitamine E est connue pour son potentiel antioxydant mais les études ont été peu concluantes à l'exception de l'étude de Sano et al. publiée en 1997⁷⁴ ; cette étude utilisant 2000 unités par jour a démontré que le délai pour atteindre certaines étapes dans l'évolution de la maladie était allongé de façon significative. Il n'y a pas de données avec des doses faibles. Néanmoins il y a une certaine logique à donner de la vitamine E en association avec un anticholinestérasique. L'évidence en faveur du Ginkgo Biloba n'est pas plus évidente mais la tendance va dans le sens d'un possible effet modeste (Le Bars et al.⁷⁵, Oken et al.⁷⁶). La propentofylline agit comme inhibiteur de la recaptation de l'adénosine et comme inhibiteur de la phosphodiestérase et agit aussi sur la microglie et aurait une action anti-inflammatoire. Elle est dans les dernières phases d'essai clinique et pourrait être bénéfique dans la maladie d'Alzheimer et dans la démence vasculaire ou mixte (ralentissement de l'évolution) comme le démontre une revue des études de phase III par Rother et al.⁷⁶. Cette molécule qui est très bien tolérée pourrait éventuellement être utilisée en combinaison thérapeutique avec un inhibiteur de la cholinestérase et/ou un antioxydant. Le cas échéant, des études d'interaction devront évidemment être faites pour bien peser la synergie thérapeutique par rapport aux effets secondaires possibles de ces combinaisons. La dose est de 300 mg trois fois par jour et la médication doit être prise au moins une heure avant les repas.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase : sélégiline, lazabémide. Le profil neuroprotecteur de la seligiline est bien connu pour la maladie de Parkinson, retardant le besoin de dopathérapie et un effet similaire est obtenu avec le lazabémide (The Parkinson Study group⁸⁴, Kleburtz⁸⁵ 1995). Cet effet est moins évident pour la MA mais l'étude de Sano et al.⁷⁴ est favorable à la séligiline. Le lazabémide a démontré un ralentissement de la progression de la MA, effet proportionnel à la dose (Kumar et al.⁷⁸).
Facteurs neurotropes : L'évidence que les facteurs de croissances, dont le NGF, favorisent la regénérescence ou prévient la dégénérescence après des lésions cérébrales chez les animaux ne fait pas de doute . Le problème, c'est le mode d'administration chez les humains, car le NGF ne passe pas la barrière hématoencéphalique (BHE). Au chapitre des facteurs neurotropes, la cérébrolysine est en essai clinique par voie intraveineuse, et la néotrophine (AIT-082) est également à l'étude, par voie orale, passe la BHE et agirait sur le NGF (Middlemiss⁷⁹). Ces pistes nous apparaissent prometteuses.

La plupart de ces médicaments font ou ont fait l'objet d'essais cliniques et certains ont déjà montré une tendance dans la bonne direction, i.e dans le sens de la stabilisation ou de la réduction de la courbe de détérioration, ouvrant donc la voie à des combinaisons thérapeutiques, à la fois stabilisatrices et symptomatiques, comme dans la maladie de Parkinson. Des essais de thérapies combinées sont prévues à l'automne 1999.

La déhydroépiandrostérone (DHEA) a fait l'objet d'essai clinique récemment. En plus de donner un état de bien-être général et un effet bénéfique sur l'humeur, on croit que le DHEA pourrait avoir un effet positif sur certaines fonctions comme la mémoire, mais les résultats connus à cette date sont plutôt négatifs. Comme ce fut le cas pour les AINS, les études épidémiologiques nous ont démontré que les oestrogènes pouvaient avoir un effet protecteur sur le déclin cognitif et actuellement plusieurs études sont en cours à cet égard (Kawas et al.⁸⁰, Shumaker et Rapp⁸¹).

D'autres pistes thérapeutiques incluent les blocants calciques, les blocants des récepteurs NMDA, les agents pouvant agir sur plusieurs neurotransmetteurs. Les médicaments futurs idéalement s'attaqueront aux phases précoces de la cascade physiopathologique (amyloïde ?), aux pistes provenant de la génétique moléculaire pour cibler la dégénérescence, d'où l'importance de la recherche pour un diagnostic clinique très précoce et même un diagnostic pré-clinique. D'ici là des combinaisons thérapeutiques à mécanismes d'action complémentaires sont proches.

Certains médicaments à visée symptomatique font aussi l'objet d'essai chez des patients avec troubles de mémoire en deça du niveau de démence c'est-à-dire troubles cognitifs sans démence, ou MCI, ce qui est d'autant plus indiqué que 40 % des MCI vont évoluer vers la MA sur 4 ans (Petersen et al.⁴³)

III. Traitement des troubles neuropsychiatriques

Les troubles du comportement sont très fréquents dans la MA, surtout à partir des stades intermédiaires et plus avancés et se manifestent de différentes façons : agitation et anxiété, errances, psychose, agressivité verbale, comportement paranoïde, hallucinations, peurs, perturbation de la sexualité, etc. Les troubles de l'humeur, surtout la dépression, se manifestent un peu plus aux stades précoces et intermédiaires. La tendance dépressive, l'agitation et l'anxiété, l'agressivité et le comportement paranoïde sont parmi les plus fréquentes manifestations. La prévalence des manifestations neuropsychiatriques dépend du stade de la maladie et peut varier de 10 % à 90 % (Burns et al.⁸², Jeste et Krull⁸³).

La thérapeutique s'appuie sur une approche globale, d'abord non médicamenteuse, axée sur l'explication, l'éducation des personnes soignantes pour mieux planifier l'attitude à prendre dans telle ou telle circonstance, la modification de l'environnement si nécessaire pour faciliter l'orientation et les activités de routine, l'instauration d'une thérapie de soutien et d'occupation. Sur le plan médicamenteux il est souvent nécessaire d'intervenir sur les symptômes comportementaux prédominants que ce soit avec une benzodiazépine (lorazepan, oxazepam), ou un antipsychotique (halopéridol, rispéridone, olanzépine, clozapine ou quétiapine), et sur le plan de l'humeur avec un ISRS (ex. sertaline, fluoxétine, fluvoxamine, paroxetine, citalopran), un antidépresseur atypique (ex. trazodone, bupropion) et dans certains cas un antidépresseur cyclique (ex. nortriptiline, desimipramine) ou un IMAO (ex. moclobémide). Quelque soit le choix, la dose initiale doit être petite et on doit être vigilant à l'égard des effets secondaires et des interactions (cytochrome P-450). On doit être prudent lorsqu'un antipsychotique ou antidépresseur s'ajoute à un médicament anti-démence, car l'expérience clinique est limitée à cet égard et on doit éviter en général ceux qui ont un effet anticholinergique significatif.

IV. Traitements psycho-sociaux / communautaires**

Le bien-être et la qualité de vie des patients et des donneurs de soins passent inévitablement par le support psycho-social et l'utilisation des ressources communautaires, que ce soit à domicile, à l'extérieur ou en établissement. Le lecteur peut référer aux chapitres 20, 21 et 22 du livre " Clinical diagnosis and management of Alzheimer's disease ", 2^e édition par Serge Gauthier éd (Martin Dunitz, 1999) pour une révision complète de ces aspects. En résumé, ce support peut inclure de l'aide à domicile, du répit et parfois du gardiennage, des visites d'infirmières, d'ergothérapeutes ou de physiothérapeutes, de travailleurs sociaux et de médecins. Ces services (planifiés via les CLSC et parfois les sociétés Alzheimer) peuvent inclure la fourniture de repas préparés (Popote roulante), le transport accompagné, le compagnonage de jour, un système de contract téléphonique, un bracelet d'identification en cas d'urgence, etc. À l'extérieur, les ressources comme les CLSC, les centres de jour pour thérapie d'occupation physique et intellectuelle, groupes de soutien, sociétés Alzheimer locales offrent également différents supports. En établissement, les services sont plus " médicalisés " à cause du type de clientèle et du niveau de la maladie, et consistent en une approche multidisciplinaire, des soins spécialisés adaptés, support familial et councelling en rapport avec les derniers stades de la maladie.

** Certains services ne sont pas nécessairement disponibles partout

Rôle du médecin traitant

Le rôle du médecin est primordial à plusieurs égards. Pour le réaliser, il doit se familiariser avec un certain nombre de choses :

reconnaître les symptômes précoces de démence par rapport à la dépression
connaître les principales causes de la démence
connaître les caractéristiques des principales formes de démence/savoir quand une consultation au spécialiste est indiquée
se familiariser avec le dépistage neuropsychologique au bureau avec des instruments simples et si possible validés : MMSE, échelles fonctionnelles, échelle vasculaire, échelle de dépression, épreuves visuographiques, test de l'horloge.
bien identifier les ressources du milieu, gériatrie, neurologie, neuropsychologie, psychiatrie et psychogériatrie, travailleurs sociaux, CLSC, hébergement, répit, gardiennage, société Alzheimer, etc.
bien connaître les régimes de protection (être au courant des termes procuration, mandat, curatelle, tuteur, etc.) et les recommander en temps opportun
être au fait des nouvelles approches thérapeutiques selon les types de démences
sur le plan strictement médical, contribuer au diagnostic et à l'investigation de base, voir au suivi de l'évolution et des traitements comme s'occuper du suivi des problèmes médicaux connexes ou des problèmes médicaux à l'origine de la démence.
Par sa connaissance des grades évolutifs et de leur impact fonctionnel, décider du " timing " pour ouvrir un dossier au CLSC (CTMSP), discuter du mandat d'inaptitude, conseiller en rapport avec la conduite automobile, et conseiller en rapport avec le moment de considérer un hébergement.
Voir, avec l'aide de la psychogériatrie si nécessaire, à l'évaluation et au traitement des troubles comportementaux comme l'errance, l'agressivité, les hallucinations (ex. utilisation de haldol, risperdal, en tenant compte des interactions). Suivre conjointement le patient avec le médecin investigateur dans le cas d'une participation éventuelle à un protocole thérapeutique.

Conclusion

Le diagnostic de démence et de son étiologie se fait par une approche clinique systématisée et le traitement est une approche globale, médicamenteuse et non médicamenteuse. Considérant l'avancement des dernières années, il y a lieu d'être relativement optimiste pour l'amélioration de la qualité de vie de nos patients souffrant d'Alzheimer et pour l'allégement du fardeau des personnes soignantes mais cet optimisme doit être prudent pour ne pas susciter trop d'espoir. Les patients et leurs familles doivent savoir qu'on ne guérit pas la maladie et que les médicaments ne sont pas efficaces chez tous les patients, mais on commence à raffiner l'approche physiopathologique à visée plus curative, ce qui augure bien pour le futur. D'ici là les traitements symptomatiques sont possibles et les combinaisons de traitement sont très proches.