E3 - Nouvelles insulines

Insulinothérapie et insulines

Dr Jean-Marie Ekoé, MD, CSPQ
CHUM, pavillon Hôtel-Dieu et IRCM, Montréal, QC

Les constats de l’an 2000

Diabète sucré : une maladie épidémique

Diabète sucré : pronostic sévère

Diabète sucré : échec du traitement

Global projections for the diabetes epidemic : 2003-2025 (millions)

Cas estimés de diabète diagnostiqué au Québec selon le groupe d’âge, 2000 et 2016

Augmentation de la mortalité chez les personnes avec un diabète aux États-Unis : 1980 -1996

Diabète sucré : excès de mortalité cardiovasculaire

Facteurs de risque à contrôler
- Hypertension artérielle
- Dyslipémie
- Obésité
- Tabagisme
- Inactivité physique
- Glycémie
- Etc.

Insulinothérapie et insulines

Le contrôle métabolique : un défi permanent
Les lignes directrices de 2003 et l’insulinothérapie
Les différentes méthodes d’insulinothérapie
Les insulines et leur usage

Le contrôle glycémique est souvent un échec

Prévalence du diabète non contrôlé

Ross et al. Affiche. ACD 2000.

L’étude UKPDS : traitement intensif vs traitement conventionnel dans le diabète de type 2, DCCT pour le type 1

Un échec thérapeutique...
Partiel : 1 % de bénéfice (A1c) pour 3x plus de risque (hypoglycémies majeures)

HbA_1c

Étude UKPDS

Contrôle glycémique : diminution de 1 % du taux de A1c
- 37 % des complications microvasculaires
- 14 % des infarctus du myocarde

Severe Hypoglycaemia With Insulin Therapy

Type 1 Diabetes in the DCCT1
Conventional insulin HbA1c ~9%, 6.5 y	35% of pts	19 events/100 PY
Intensive insulin HbA1c 7.2%, 6.5 y	65% of pts	61 events/100 PY

Type 2 Diabetes in the UKPDS2
Intensive insulin HbA1c 7.0%, 10 y	37% of pts	2.3% pts/y

PY=person-year.
1. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. Diabetes. 1997;46:271-286.
2. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.

Insulinothérapie et insulines

Le contrôle métabolique : un défi permanent
Les lignes directrices de 2003 et l’insulinothérapie
Les différentes méthodes d’insulinothérapie
Les insulines et leur usage

Lignes directrices de pratique clinique 2003 pour la prévention et le
traitement du diabète au Canada de l’Association canadienne du diabète

Méthode graduelle proposée par l’ACD pour maîtriser la glycémie en 1998

Adaptation de Meltzer et al., CMAJ 1998;159(suppl. 8):S1-29.

Gradual Loss of Glycaemic Control Occurs Despite Various Oral Treatment Regimens

ADA=American Diabetes Association.
Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865.

LES CIBLES THÉRAPEUTIQUES GLYCÉMIQUES EN DÉCEMBRE 2003

Valeurs cibles recommandées pour l’équilibre glycémique*

	HbA1C (%)	Glycémie à jeun, glycémie ac (mmol/L)	Glycémie 2 h pc (mmol/L)
Cibles	7,0 (115 %)	4,0 à 7,0	5,0 à 10,0
Si sécuritaire	6,0	4,0 à 6,0	5,0 à 8,0

Élimination des catégories sous-optimale et inadéquate

Insulinothérapie et insulines

Le contrôle métabolique : un défi permanent
Les lignes directrices de 2003 et l’insulinothérapie
Les différentes méthodes d’insulinothérapie
Les insulines et leur usage

A1C 7 % : conditions sine qua non

Cibles préférentielles :
- glycémie à jeun
- glycémie préprandiale
- glycémie postprandiale
Autosurveillance glycémique :
- participation active du patient

Basal Hyperglycaemia Contributes More to Increased HbA_1c Levels Than Does Post-prandial Hyperglycaemia

B=breakfast; L=lunch; D=dinner.
Adapted from Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.

Tactiques pharmacologiques : mimer la physiologie pour une thérapie efficace

Effets d’une insuline basale couvrant 24 h^1,2
- Insulino-secrétagogues de longue durée d’action, metformine, thiazolidinediones
- Analogues d’insuline lents : glargine, detemir
Contrôle de la glycémie postprandiale³
- Insulino-secrétagogues de courte durée d’action,⁴ inhibiteurs de l’a-glucosidase
- Insuline de courte durée d’action et analogues rapides¹
Dans une certaine mesure, toutes les thérapies efficaces contrôleront les glycémies basales et postprandiales

1 Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002.
2 Wittlin SD et al. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002.
3 McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002.
4 Chan JL et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:459-467.

Insulinothérapie dans le diabète de type 2
Comment l’initier?

Préoccupations concernant la prescription d’insuline en soins primaires

L’insuline ne doit-elle pas être utilisée en dernier recours seulement ?

Les nouvelles lignes directrices canadiennes en matière de diabète : traitement précoce et énergique

La maîtrise du diabète se détériore au fil du temps
Maîtrise sous-optimale = complications
- Mortalité
- Cardiopathie
- Accident vasculaire cérébral
- Complications microvasculaires
Bon nombre d’études (UKPDS par exemple) démontrent qu’un traitement intensif réduit les complications

Insulinothérapie dans le diabète de type 2

Association avec traitement oral (bureau)
Insulinothérapie intensive dans le diabète de type 2
- Centre de jour du diabète
- Hôpital de jour
- Unité de traitement et d’enseignement pour patients atteints de diabète

Insulinothérapie dans le diabète de type 2

Association avec traitement oral (bureau)
- Insuline NPH ou analogue lent au coucher
  - Commencer avec une dose de 10 à 12 u s/c (ou 0,1 à 0,2 u/kg).
  - Instruire votre pt d’augmenter la dose tous les soirs de 2 u jusqu’à ce qu’il obtienne une glycémie du matin de 4-7 mmol/l. Cette dernière dose constituera sa dose d’entretien.
  - Risque d’hypoglycémie : peu élevé.
  - Si glycémie à jeun < 4 mmol/l à deux reprises : insuline de 2-4 u.

Insulinothérapie dans le diabète de type 2

Association avec traitement oral (bureau)
- Que faire dans la situation suivante ?
  - La glycémie du matin est normale avec une injection d’insuline lente au coucher en combinaison avec un traitement oral au maximum.
  - Les glycémies ac midi, souper et souvent au coucher restent élevées.

Insulinothérapie dans le diabète de type 2

Insulinothérapie intensive dans le diabète de type 2
- Insuline N ou analogue lent et R ou analogue rapide BID
- Insuline R ou analogue rapide avant chaque repas sans N ou analogue lent
- Insuline R ou analogue rapide avant chaque repas et N ou analogue lent au coucher
- Selon les situations : agents oraux ±
- Pompe à insuline (insuline rapide ou analogue rapide)

Insulinothérapie et insulines

Le contrôle métabolique : un défi permanent
Les lignes directrices de 2003 et l’insulinothérapie
Les différentes méthodes d’insulinothérapie
Les insulines (analogues) et leur usage

Les insulines : leurs limites

Couverture inadéquate pendant 24 h
Concentrations élevées loin des repas
Toute insulinothérapie intensive s’accompagne d’un risque élevé d’hypoglycémies itératives

Les nouvelles insulines : leurs buts

Couverture pendant 24 h sans pic ni dôme pour les analogues lents
Action rapide et courte pour les analogues rapides
Minimiser au maximum les éventuels épisodes hypoglycémiques

Les insulines

Classiques (durée d’action)

Rapides
- Régulière (6-8 h)
Intermédiaires
- NPH (Neutral Protamine Hagedorn : 13-16 h )
- Lente (Ins. Zinc : 13-20 h )
Lente(s)
- Ultralente (insuline Zinc prolongée < 20 h)
Prémélangées (R/N)
- 10/90,20/80,30/70,50/50

Analogues (durée d’action)

Rapides
- Aspart (Novorapid : 3-5h)
- Insuline Glulisine (3-4 h)
- Lispro (Humalog : 2-5 h)

Intermédiaires à lents
- Detemir (Levemir : 20 h)
Lents
- Glargine (Lantus : 24 h)
Prémélangées (AnR/N)
- lispro-mix 25/75
- Aspar-mix 30/70

Insulinothérapie et insulines : nouveautés 2005

Les analogues lents (insulines basales)
- La glargine ou insuline lantus
- L’insuline detemir ou insuline levemir

Strategies for Engineering Soluble Basal Insulins

Modify isoelectric point: precipitation at pH 7.4
- NovoSol Basal (A21Gly,B27Arg,B30ThrNH2)
- Insulin glargine (HOE901) (A21Gly, B31B32diArg)
  - Substitution de l’asparagine pour glycine en pos.A21
  - Addition de 2 molécules d’arginine en pos.B30
Strengthen hexamer association
- Co(III)-insulin hexamer
Acylation with fatty-acid residues
- Insulin detemir (NN304) (B29Lys(myristoyl), des(B30))

Insulin Analogues

1. Novolog [package insert]. Bagsvaerd, Denmark: Novo Nordisk Pharmaceuticals, Inc; 2004.
2. Humalog [package insert]. Indianapolis, Ind: Eli Lilly and Company; 2002.
3. Lantus [package insert]. Frankfurt, Germany: Aventis Pharma Deutschland GmbH; 2003.

LysB29(Ntetradecanoyl) des (B30)
Human Insulin: Insulin Detemir

3D Structure of Hexameric Insulin

Human Insulin vs Analogues

Insulin Preparations	Onset of Action	Peak of Action	Duration of Action
Short-acting
RHI¹	30-60 min	2-4 h	6-8 h
Lispro^1,2	15 min	1-2 h	2-5 h
Aspart^1,3	10-20 min	1-3 h	3-5 h
Insulin glulisine^4,6	10-20 min	1-2 h	3-4 h

Intermediate-acting
NPH¹	1-3h	5-7 h	13-16 h
Detemir^7,8	—	4-6 h	20 h
Lente¹	1-3 h	4-8 h	13-20 h

Long-acting
Glargine⁹	1-2 h	Peakless	~24 h
Ultralente⁹	2-4 h	8-14 h	<20 h

Pre-mixed
Insulin lispro 75/25^*10	10 min	1-4 h	10-20 h
Insulin aspart 70/30^†10	10 min	1-4 h	16-20 h

Time course of action of any insulin can vary in different people or at different times in the same person; thus, time periods indicated here should be considered general guidelines only.

*75% insulin lispro protamine suspension/25% insulin lispro.
†70% intermediate-acting protaminated insulin aspart/30% rapid-acting soluble insulin aspart.
RHI=regular human insulin; NPH=neutral protamine Hagedorn.
Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:87-112.
Data on file. Insulin lispro summary of product characteristics. Houten, The Netherlands: Eli Lilly Nederland B.V.; 2001.
Data on file. Insulin aspart summary of product characteristics. Bagsvard, Denmark: Novo Nordisk A/S; 1999.
Rave K et al. Presented at: American Diabetes Association 64th Scientific Sessions; 4-8 June 2004; Orlando, Fla. Abstract 603.
Burger F et al. Presented at: American Diabetes Association 64th Scientific Sessions; 4-8 June 2004; Orlando, Fla. Abstract 2350.
Data on file. Insulin glulisine summary of product characteristics. Frankfurt, Germany: Aventis Pharma Deutschland GmbH; 2004.
Heinemann L et al. Diabet Med. 1999;16:332-338.
Pieber TR et al. Diabetes. 2002;51(suppl 2):A53.
Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.
Feher MD, Bailey CJ. Br J Diabetes Vasc Dis. 2004;4:39-42.

Longer-Acting Insulins Have Different Action Profiles

NPH=neutral protamine Hagedorn.
Adapted from Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.

Action Profiles of Insulin Analogues

NPH=neutral protamine Hagedorn.

Insulin Detemir Duration of Action

Adapted from T. Pieber et al. Oral presentation ADA 2002

Insuline detemir
Mode de protraction

Association des molécules entre elles (hexamère)		Absorption prolongée
Liaison des chaînes d’acides gras avec l’albumine dans le dépôt après l’injection		Absorption prolongée
Liaison avec l’albumine en circulation		Effet tampon et contribution minime à la protraction

Quelques données cliniques

Glargine vs NPH dans le diabète de type 2 et le diabète de type 1

Detemir : disponible depuis peu en Amérique du Nord – études type 1 +++

et type 2 +

Futur : études comparatives glargine vs detemir

Hypoglycémiants oraux en combinaison avec glargine ou NPH au coucher

Bedtime Insulin Glargine vs NPH Insulin Together With Oral Agents in Type 2 Diabetes
(Insulin-naïve Patients)

Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2000;23:1130-1136.

The Treat-to-Target Trial: Randomized Addition of Glargine or Human NPH Insulin to Oral Therapy of Type 2 Diabetic Patients

Treat-to-Target Trial in T2DM

Criteria for study entry
- Type 2 diabetes treated with 1 or 2 oral agents (sulphonylureas, metformin, thiazolidinediones)
- Age, 30-70 years
- BMI, 26-40 kg/m²
- HbA_1c, 7.5%-10%
- FPG ³140 mg/dL (³7.8 mmol/L)
- Negative for anti-GAD antibodies

BMI=body mass index; FPG=fasting plasma glucose; GAD=glutamic acid decarboxylase.
Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Treat-to-Target Trial in T2DM

Objective
- To compare the efficacy and safety of insulin glargine and NPH insulin to reduce HbA_1c to 7% using a simple algorithm for dosing titration to achieve an FPG of 100 mg/dL ( 5.5 mmol/L)
Primary end point
- Patients (%) achieving HbA_1c 7% without symptomatic nocturnal hypoglycaemia (PG 72 mg/dL [ 4.0 mmol/L])
Secondary end points
- Changes from baseline in HbA_1c, FPG, and weight
- Patients (%) achieving FPG 100 mg/dL ( 5.6 mmol/L) without confirmed hypoglycaemia
- Patients (%) achieving HbA_1c 7% or FPG £100 mg/dL (£5.6 mmol/L) independent of occurrence of hypoglycaemia
- Within-patient variability between 7 sequential fasting glucose measures
- Overall rates of symptomatic and severe hypoglycaemia

NPH=neutral protamine Hagedorn; FPG=fasting plasma glucose; PG=plasma glucose.
Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Treat-to-Target Trial in T2DM

NPH=neutral protamine Hagedorn; BMI=body mass index; FPG=fasting plasma glucose.
Adapted, with permission, from Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Treat-to-Target Trial in T2DM

SU=sulphonylurea; MET=metformin; TZD= thiazolidinedione.
Adapted, with permission, from Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Treat-to-Target Trial in T2DM

NPH=neutral protamine Hagedorn; FPG=fasting plasma glucose; OAD=oral anti-diabetic drug.
Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Treat-to-Target Trial Methods: Forced-Titration Schedule

*Measurements were from 2 preceding days; no increase in dosage if PG £72 mg/dL (£4.0 mmol/L) was documented at any time in preceding week.
†Small decrease (2-4 IU/d) in dosage allowed if self-monitored PG <56 mg/dL (<3.1 mmol/L) or severe hypoglycaemia occurs.
FPG=fasting plasma glucose; PG=plasma glucose.
Adapted, with permission, from Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Treat-to-Target Trial in T2DM

RÉSULTATS

Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Treat-to-Target Trial in T2DM

Doses d’insuline
	- GROUPE NPH - GROUPE GLARGINE	41,8 ± 1,3 UI 47,2 ± 1,3 UI
Prise de poids pendant les 24 semaines d’étude
	- GROUPE NPH - GROUPE GLARGINE	2,8 ± 0,2 kg 3,0 ± 0,2 kg

NPH=neutral protamine Hagedorn; FPG=fasting plasma glucose; PG=plasma glucose.
Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Up-titrated Insulin Dramatically Lowers FPG in the Treat-to-Target Trial

Preliminary data.
*Week 0 based on a starting dosage of 10 IU/d.
FPG=fasting plasma glucose.
Data from Rosenstock J et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A129-A130.

Sustained FPG Reductions Are Achieved During Study With Insulin Glargine and NPH Insulin

FPG=fasting plasma glucose; NPH=neutral protamine Hagedorn.
Adapted from Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Mean HbA_1c Reductions Are Maintained During Study With Insulin Glargine and NPH Insulin

Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Treat-to-Target Trial in T2DM: Results

Intent-to-treat analysis.
PG=plasma glucose; NPH=neutral protamine Hagedorn.
Data from Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Incidence of Hypoglycaemia: Insulin Glargine vs NPH Insulin

NPH=neutral protamine Hagedorn; PG=plasma glucose.
Adapted, with permission, from Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Hypoglycaemic Events: Insulin Glargine vs NPH Insulin

NPH=neutral protamine Hagedorn; PY=person-year.
Data from Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Symptomatic Hypoglycaemic Events: Insulin Glargine vs NPH Insulin

Hypoglycaemia defined as plasma glucose 72 mg/dL.
*P<0.05 vs insulin glargine.
NPH=neutral protamine Hagedorn.
Adapted from Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086. Used with permission.

Nocturnal Hypoglycaemic Events: Insulin Glargine vs NPH Insulin

NPH=neutral protamine Hagedorn; PY=person-year.
Data from Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Treat-to-Target Trial in T2DM

Conclusions
- 33,2 % des sujets ont atteint une HbA_1c 7 % sans un seul épisode documenté d’hypoglycémie nocturne avec la glargine vs 26,7 % avec NPH.
- L’administration d’insuline glargine selon une échelle simple a permis d’atteindre une HbA_1c 7 % chez 57 % des patients.
- La simplicité de régime et la hantise amoindrie de l’hypoglycémie peuvent permettre de vaincre les barrières et favoriser une insulinothérapie efficace.

Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

Insuline glargine : résumé

Profil de sécurité satisfaisant et bonne tolérance.^1-4
Comparée avec la NPH et l’ultralente, la glargine est plus efficace à abaisser A_1c et les glycémies à jeun, pré et postprandiale.^2-4
La glargine procure une meilleure couverture glycémique sur 24 h que la NPH.^2-4
La glargine est associée de façon significative à moins d’hypoglycémies symptomatiques et nocturnes que l’ultralente, la NPH^2-4 ou les insulines prémélangées.*¹

*70% human NPH/30% regular human insulin.
NPH=neutral protamine Hagedorn.
Janka H et al. Presented at: American Diabetes Association 64th Scientific Sessions; 4-8 June 2004; Orlando, Fla.
Porcellati F et al. Diabet Med. In press.
Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.
Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2000;23:1130-1136.

DRUG THERAPY Insulin Analogues
Irl B. Hirsch

New England Journal of Medicine 2005: 352,2: 174-183 january 13, 2005

www.NEJM.ORG JANUARY 13, 2005

Drug Therapy: Insulin Analogues
Irl B. Hirsch N Engl J Med 2005;352:174-183

Les analogues rapides (Humalog et Novorapid) sont supérieurs à l’insuline régulière pour la réduction de l’hyperglycémie postprandiale.
Les analogues rapides sont supérieurs à l’insuline régulière pour la réduction des hypoglycémies postprandiales : métanalyse de plus de 1 400 patients-année rapporte une réduction de la fréquence des hypos majeures (assistance d’une autre personne requise) de 25 %.
Le glas de l’insuline régulière a-t-il sonné?
En est-il de même pour les insulines prémélangées (anciennes ou nouvelles) à cause de leur manque de flexibilité?

Quand injecter la glargine?

AC am, AC lunch, AC souper et HS

La glargine et ses limites

Solution à pH bas. Cela fait-il plus mal que la piqûre habituelle?
Mode d’administration et disponibilité sous forme de vials? Crayons?
La miscibilité avec les analogues rapides?
L’acceptation par la RAMQ?
Comment se compare-t-elle à l’insuline detemir?
Études à long terme nécessaires et à venir.

Insulines glargine et detemir

Les considérations particulières
- Études comparatives directes non disponibles :
  - TTT : A1c, GJ, GPP
- Administration die ou bid?
- Stylo ou sans stylo?
- Variabilité intra-individuelle ou la prédictibilité?
- L’effet pondéral?
- L’incidence des hypoglycémies?

Glargine et detemir

Études comparatives directes en cours

Weight Gain With Insulin Therapy

1. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. Diabetes. 1997;46:271-286.
2. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
3. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.

Insuline detemir dans les études de phase III portant sur le schéma basal-bolus : variation pondérale

† IDet (matin + avant souper); ‡ IDet (matin + coucher); # IDet (toutes les 12 h);##IDet (matin + coucher)

Absence de gain pondéral avec l’insuline detemir et l’insuline aspart après 18 semaines

Hermansen K, et al. Diabetologia 2004;47:622

Simplifier l’instauration de l’insulinothérapie

Les stylos injecteurs facilitent l’auto-injection : sélecteur de dose et repères visuels, tactiles et vocaux assurent la fiabilité du dispositif.

Les aiguilles des stylos injecteurs sont plus fines que jamais, provoquant moins de douleurs et d’ecchymoses.

Commodité pour les patients :

Les nouvelles insulines à action prolongée sont prêtes à l’emploi et ne nécessitent aucun mélange.

Administration 1 fois par jour.

L’insuline detemir demeure stable à la température ambiante pendant 6 semaines.

Réduction du risque relatif d’hypoglycémie nocturne : insuline detemir (IDet) contre insuline NPH