...Quand l'une des clés de la mystérieuse « rythmicité du vivant » vous aura été révélée. Si l'expression évoque pour vous l'alternance sommeil-éveil, eh bien, vous avez en partie raison. Mais le domaine des rythmes circadiens est beaucoup, beaucoup plus vaste et complexe qu'il n'y paraît à première vue. La découverte a fait pousser un puissant Eurêka! à ses auteurs. « Nos résultats ouvrent la voie à tout un pan de nouvelles recherches », déclare le Dr Diane Boivin*, directrice de l'étude qui a établi que les gènes d'expression circadienne oscillent dans les cellules mononucléaires périphériques du sang humain.

Le Dr Diane Boivin

Le Dr Boivin explique: « Nous voulions vérifier, chez l'humain, les conclusions de la documentation scientifique sur l'animal concernant la base génétique des rythmes circadiens. Rappelons d'abord certains faits. Les rythmes circadiens sont endogènes. Ils ne constituent pas une réponse à la cyclicité de l'environnement. Ces rythmes - et nous en avons plusieurs - persistent même dans un contexte de privation totale de repères temporels. Ils sont contrôlés et synchronisés par une horloge centrale, qui joue son rôle un peu à la manière d'un chef d'orchestre.

« Par exemple, la température corporelle monte et descend au cours de la journée, indépendamment de nos activités. Bien sûr, elle baisse quand on dort et monte après la douche du matin - c'est une adaptation à un changement extérieur. Mais si l'on garde une personne couchée (quoique éveillée) pendant une trentaine d'heures ou plus, on observe également que sa température monte et descend, et cette variation-là est due à l'horloge biologique.

« Nous avons d'autres rythmes très importants, de sécrétion hormonale notamment. Ainsi, que l'on soit une espèce animale diurne ou nocturne, la mélatonine est sécrétée pendant la nuit. Le taux de cortisol, qui augmente et diminue lui aussi pendant la journée, atteint ses valeurs les plus élevées le matin, au lever, entre autres parce que l'on est à jeun depuis plusieurs heures. Les pics du cortisol, de la mélatonine et de la température corporelle sont synchronisés entre eux lorsque l'on a un horaire de vie régulier, bien qu'ils ne soient pas atteints en même temps.

« Notre horloge centrale est constituée d'une structure bilatérale, dont les noyaux ne sont pas plus gros que la pointe d'un crayon. Il s'agit, pour bien les nommer, des noyaux suprachiasmatiques situés au-dessus des chiasmas optiques, à la base de l'hypothalamus. Quand on les détruit, on désorganise les activités rythmiques, dans le temps, de l'animal. Si on prélève ces noyaux d'un foetus de hamster pour les transplanter à l'animal lésé, on rétablit les rythmes, mais avec les propriétés du donneur. Le mécanisme est donc non seulement endogène, mais également génétique.

« On sait, quoique depuis très récemment seulement, que ces rythmes sont le fait de la transcription de protéines au niveau des noyaux cellulaires. Et que des boucles de rétroaction positives et négatives de protéines ont une cyclicité et sont liées aux cyclicités de l'animal. En provoquant des mutations de certains gènes, qualifiés de oegènes de l'horloge'', on peut modifier le comportement cyclique de l'animal.

« Plusieurs études ont permis d'établir que, chez l'animal, ces gènes sont non seulement exprimés de façon cyclique dans les cellules de l'oscillateur central, mais qu'ils se retrouvent également dans les tissus périphériques (à tout le moins le foie, le coeur, la peau). Potentiellement, ils s'exprimeraient dans toutes les cellules de l'organisme. Il existerait donc des rythmes - des horloges - périphériques sous la coordination de l'horloge centrale.

« C'est ce sur quoi nous nous sommes penchés. On savait déjà qu'il est possible d'identifier la présence de ces gènes-là et des protéines qu'ils contrôlent dans des lymphocytes humains. Nous avons donc profité d'expériences dans lesquelles on évalue les rythmes circadiens chez des humains, dans un environnement hors du temps et selon une méthodologie sophistiquée, pour extraire des cellules sanguines blanches à différentes heures du jour pendant 35 à 45 heures d'affilée, pour voir si ces gènes oscillent chez l'être humain de la même façon que chez l'animal.

« On entend par oscillation que le gène est actif à des moments précis. La transcription d'un gène en ARN messager puis en une protéine est un phénomène quantifiable. Nous avons cherché à savoir si l'intensité de la transcription variait selon l'heure de la journée. Et effectivement, nous avons trouvé des rythmes circadiens dans la transcription de ces "gènes de l'horloge". Nos données concordent avec les études publiées sur les animaux. Et comme chez l'animal, nous avons constaté un délai de plusieurs heures entre le pic d'activité de l'oscillateur central et les pics d'activité des oscillateurs périphériques.

« Cela veut dire qu'il doit y avoir un processus de communication entre l'horloge centrale et les horloges périphériques. Et ça, c'est tout un sujet de recherche! Notre découverte est très importante parce qu'elle montre que nous avons un outil pour explorer de façon dynamique les mécanismes moléculaires des rythmes circadiens chez l'être humain. Par l'étude de cellules sanguines qui peuvent être prélevées facilement, nous avons une fenêtre d'observation sur ce qui se passe au niveau de l'oscillateur central. C'est ce qui est excitant dans cette histoire! »

De fait, on pourra désormais récupérer plus rapidement les résultats des recherches animales en vue d'éventuelles applications médicales. Tester l'effet de différents médicaments sur les rythmes circadiens, découvrir s'ils sont affectés dans tel ou tel trouble, décortiquer la dynamique des transcriptions génétiques dans le travail de nuit, le décalage horaire, les maladies du sommeil... Le Dr Boivin ne demande qu'à exploiter ce filon de nouvelles (« et vraiment très prometteuses ») avenues de recherche et de développement.

Qui met nos pendules à l'heure?

La réponse intéressera ceux qui font de la médecine de voyage, qui suivent des patients psychiatriques ou qui s'apprêtent à assister à un congrès en Sibérie orientale. Il faut d'abord savoir que nos journées biologiques internes ne sont pas exactement de 24 heures, mais plutôt de 24,2 heures en moyenne.

Cela signifie qu'à chaque jour, notre montre biologique accuse un retard par rapport au cycle de la Terre. À défaut de réglage, elle retarderait donc d'une heure au bout de cinq jours et serait ajustée sur l'heure de Chicago. Après quinze jours, ayant accumulé trois heures de retard, nos rythmes auraient cours comme si nous nous retrouvions en Californie. Et ainsi de suite... Nous subirions constamment de sérieux problèmes de décalage!

Si cela ne se produit pas, c'est qu'un phénomène permet, tous les jours, d'ajuster notre montre à notre milieu de vie. « Notre organisme est sensible à des synchronisateurs externes, le plus puissant étant l'exposition à la lumière et à l'obscurité. Nos rythmes sont bel et bien endogènes, mais nous avons la capacité de nous adapter à l'environnement. » On touche ici à l'une des grandes orientations de recherche du Dr Boivin : la photothérapie dans le décalage horaire et le travail de nuit.

Une session de photothérapie, précise-t-elle, exerce un effet différent selon le moment où celle-ci a lieu. En s'exposant à lumière tôt le matin ou à la fin de la nuit, on avance son horloge biologique vers des fuseaux horaires plus précoces, un peu comme lorsqu'on voyage vers l'est. Et inversement pour l'ouest, c'est-à-dire que l'exposition à la lumière a lieu tard en soirée ou au début de la nuit.

Le décalage horaire entraîne des troubles d'adaptation. « Parce que si le corps a pris l'avion pour se rendre à Paris, l'horloge biologique, elle, a pris le bateau et se fait attendre. L'âge est un facteur important : en vieillissant, nos capacités d'adaptation s'amenuisent. Nos plages de temps pour dormir sont beaucoup plus restreintes. » Certains individus sont plus résistants à la désynchronisation circadienne que d'autres. Chez eux, le fait de se coucher et de se lever à des heures biologiques internes inadéquates résulte en moins de perturbations du sommeil et de l'éveil.

Une histoire semblable survient dans le travail de nuit. L'horloge biologique est alors déroutée par les messages contre-productifs émis par l'environnement. « Quand le travailleur retourne chez lui et qu'il est exposé à la lumière solaire, l'horloge entend... Tu es à Montréal ici, et il fait jour. Ce n'est pas le temps de dormir. Le fait est que malgré des années de travail de nuit, la majorité des gens ne s'adaptent jamais complètement et finissent par manquer de sommeil.

« Nous venons d'ailleurs de terminer une étude auprès d'infirmières et d'infirmiers montréalais travaillant la nuit. Nous avons manipulé leurs heures d'exposition à la lumière et à l'obscurité pour "pousser" leur horloge biologique sur l'heure de Tokyo puisque leurs consoeurs de là-bas qui entament le quart de soir au même moment ne subissent pas de troubles d'adaptation. Et nous avons obtenu d'excellents résultats! Nos participants dormaient mieux et ils sécrétaient de la mélatonine pendant leurs périodes de sommeil diurne, contrairement aux autres travailleurs de nuit, qui en sécrétaient encore pendant leur période de travail. »

Le Dr Boivin s'intéresse également beaucoup au rôle de l'horloge biologique dans la maladie mentale. « Dans la plupart des maladies psychiatriques, on trouve des troubles de sommeil prononcés chez quelque 30 % des patients. Mais rien n'est jamais très clair comme lien de causalité parce qu'il s'agit ici de populations hétérogènes, souvent médicamentées et qui ne se prêtent pas autant qu'on le voudrait à des expériences fines sur les perturbations de leurs cycles de sommeil.

« Nous avons des raisons de croire au rôle de l'horloge biologique dans la maladie bipolaire : des perturbations du sommeil précèdent souvent les phases de manie. Le patient commence à moins dormir, devient plus énergique (hypomanie), il se sent bien... Or, moins il dort, moins il veut dormir. Il se produit à ce moment-là une décompensation et un cercle vicieux s'installe. La personne devient psychotique, elle tombe en phase de manie à un degré inapproprié, avec des répercussions personnelles importantes. D'où l'idée d'agir avant que le sommeil ne se détériore pour prévenir la décompensation en phase de manie.

« À Boston (le Dr Boivin a fait un stage postdoctoral de cinq ans en endocrinologie à l'Université Harvard), je m'étais également intéressée à la façon dont l'horloge biologique influence l'humeur. Dans une étude publiée en 1997 (Archives of General Psychiatry), nous avions montré que chez des sujets humains en excellente santé psychologique, sans antécédents psychiatriques personnels ni familiaux, l'humeur est influencée par l'heure interne de l'horloge biologique. De sorte que des variations dans l'horaire de sommeil peuvent induire des changements d'humeur significatifs. »

En effet, qui n'a pas vécu des irrégularités de sommeil, par exemple les fins de semaine? Peut-être a-t-on poussé son horloge biologique vers un autre fuseau horaire? Le dimanche soir, notre horloge est synchronisée avec celle de la Californie et ne veut pas « revenir » à Montréal (endormissement difficile). « Le lundi matin, il est aussi plus difficile de se lever. Et on le fait à un moment où notre horloge n'est pas dans la meilleure de ses humeurs! », observe le Dr Boivin. ]

* Dans le numéro de novembre 2000 du Bulletin, nous vous avions présenté cette chercheuse, directrice du Centre d'étude et de traitement des rythmes circadiens (qui relève de l'hôpital Douglas) et professeure adjointe à la faculté de médecine de l'Université McGill. L'étude présentée ici a été réalisée avec la collaboration du Dr Zhong S. Sun (recherche animale, Weill Medical College, Cornell University, New York).

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